[发明专利]一种抗阿尔兹海默症的天然纳米粒-药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属药物制剂领域，尤其涉及一种抗阿尔兹海默症(AD)的天然纳米粒‑药物组合物的制备及应用。本发明解决的技术问题是通过提取天然脂蛋白纳米粒与AD治疗药物重组构建天然纳米粒‑药物组合物，实现抗AD联合治疗的目的。本发明提供的天然纳米粒‑药物组合物具有高度同源仿生性，安全性，高载药量，高效脑靶向性，淀粉样蛋白高亲和性及靶向清除等特点，且制备条件温和，工艺简单，易于工业放大。本发明提供天然纳米粒‑药物组合物的处方组成、制备工艺、性质评价及应用，该天然纳米粒‑药物组合物以静脉注射、口服、鼻腔给药等方式给药，为AD新药研发提供了新的思路和新技术，具有重要研究价值和临床研究前景。

技术领域

本发明属药物制剂领域，尤其涉及一种抗阿尔兹海默症的天然纳米粒-药物组合物的制备及应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)又称老年性痴呆症，是一种以进行性认知障碍和记忆能力减退为主要特征的中枢神经系统退行性疾病。随着全球老龄化进程的发展，AD的发病率持续增高且严重影响人类的健康和生活质量，《世界阿尔茨海默病报告》指出痴呆患者人数预计每20年增长近一倍，并且，到2050年患者人数即将突破1亿，因此，老年痴呆症已成为世界各国共同关注的重大公共卫生课题和越来越突出的社会问题。

然而，目前依旧缺乏有效的AD治疗手段，治疗瓶颈主要在于缺乏有效针对疾病进程、病变原因设计的治疗手段和血脑屏障(blood brain barrier，BBB)存在导致的脑部药物递送困难。目前，临床AD治疗的药物仅在于缓解疾病症状，在临床应用较为广泛的5种药物，其中四种是胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐，他克林，加兰他敏，利斯的明)和一种谷氨酸NMDA受体拮抗剂(美金刚)。其中，胆碱酯酶抑制剂通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性，延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱降解，选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应，促进胆碱能神经的活动，改善胆碱能缺失的学习记忆能力下降；NMDA受体拮抗剂是作用于脑内谷氨酸神经递质系统取代镁离子占据NMDA通达，抑制钙离子内流，改善认知。以上5种药物均只能在一定程度上缓解症状，无法有效抑制疾病进程，因此，针对AD病理特征的疾病治疗手段的设计和开发是非常有必要的。AD治疗的另一主要瓶颈，血脑屏障是由大脑毛细血管内皮细胞与神经胶质细胞、脉络丛形成的双重屏障，可阻止98％的药物渗透入脑组织，这也是目前临床AD治疗药物非特异性分布导致的胃肠道不良反应的问题所在。因此，从AD病变病理机制出发设计逆转疾病的治疗手段联合开发BBB高渗透性药物载体对AD治疗至关重要。

神经元细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid protein，Aβ)沉积形成的老年斑(senileplaque，SP)和神经元细胞内高度磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)是主要的AD的病理学特征。正常情况下，脑内Aβ的产生和清除(胞外降解，小胶质细胞介导的吞噬，转运清除)处于动态平衡状态，而当此平衡遭到破坏，Aβ在脑内过度产生和异常沉积，引起其周边神经元突触功能障碍、Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和继发炎性反应，导致神经元变性死亡，最终产生痴呆。因此，Aβ成为AD最重要的疾病生物标记物和治疗靶点，而如何降低脑内Aβ_1-42水平也成为AD治疗的重要策略。免疫疗法清除脑部Aβ沉积，改善AD病理进程是迄今为止临床前研究AD药物中最有效的治疗手段，然而，免疫疗法因脑靶向性差，错误识别神经元细胞APP片段及免疫副反应等问题，在临床前研究中以失败告终。因此，迫切需要开发新型治疗策略，可以克服BBB，特异性蓄积于脑部病灶区，进而识别神经元胞外蓄积的神经毒性Aβ，有效清除Aβ并无明显副反应。Song等人利用体外磷脂与载脂蛋白E3重组构建重组高密度脂蛋白apoE3-rHDL纳米粒，该纳米粒经静脉注射后可以跨越BBB实现脑部Aβ清除，治疗AD。Yao等人设计了一种包载α倒捻子素的PEG-PLA纳米粒，通过上调低密度脂蛋白受体表达实现促进脑部Aβ清除，起到AD治疗效果。虽然针对Aβ清除策略设计的纳米粒已有文献报道，但是如何设计并制备兼具高效脑靶向性，高Aβ亲和力和靶向清除能力的纳米药物，实现药物-载体为一体，提高多模式治疗AD效果的技术却有待开发。