[发明专利]一种曲格列汀及其盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种曲格列汀及其盐的制备方法，它包括以下步骤：a、氮气保护下，化合物3、Pd(OAc)₂、配位体、K₃PO₄、3‑叔丁氧羰基‑氨基哌啶在有机溶剂中，搅拌反应，得到反应液；b、分离，纯化，得到化合物6；c、取化合物6，与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，搅拌反应后，分离，纯化，得到固体；d、取步骤c的固体，加水溶解，调节pH为8～9，分离，纯化，得到化合物4，即为曲格列汀。本发明方法，减少了副反应以及杂质化合物的生成；曲格列汀的分离纯化方法简便，具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点；本发明曲格列汀的收率可高达95％以上，非常适合工业化生产。

本申请是申请号为201510073686.1、申请日为2015年2月11日、名称为“一种曲格列汀及其盐的制备方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种曲格列汀及其盐的制备方法。

背景技术

曲格列汀(Trelagliptin)，化学名为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苄腈，其结构如式I所示；曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，是由日本武田公司(Takeda公司)开发的一种长效DPP-IV抑制剂，主要用于2型糖尿病的治疗(见中国专利CN 104003975 A)。

目前，曲格列汀的制备方法包括以下步骤：将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈，(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐和碳酸氢钠在密封管中混合在乙醇中搅拌反应，经高效液相色谱(HPLC)分离纯化后，得到曲格列汀，如合成路线1所示，例如：中国专利CN 1926128A、CN 101360723 A、CN 101573351 A都是采用上述方法制备得到曲格列汀；

由于2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈的分子结构中，苯环上有一个氟原子，其对位还有一个强吸电的氰基，从而使氟成为一个很好的离去基团，容易参与取代反应生成杂质化合物5，实际反应中该杂质化合物5在粗品中含量高达12％，导致曲格列汀的收率低；且该杂质化合物5与曲格列汀的性质类似，两者分离困难，粗品的分离纯化步骤繁琐，不适合工业化生产。

因此，需要发明一种副反应少、后处理方法简便、收率高、纯度高、适合工业化生产的制备曲格列汀的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种曲格列汀的制备方法。

本发明提供的一种曲格列汀的制备方法，其合成路线为：

它包括以下步骤：

a、氮气保护下，2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈、Pd(OAc)₂、配位体、K₃PO₄、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶在有机溶剂中，于40℃～100℃搅拌反应，薄层色谱检测反应完毕，得到反应液；

2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈、Pd(OAc)₂、配位体、K₃PO₄、3-叔丁氧羰基-氨基哌啶的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.015～0.15)：(1～10)：(1～5)；2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈与有机溶剂的质量体积比为1：(5～12)(m：v)；