[发明专利]艾瑞昔布的合成方法

说明书

一种艾瑞昔布的合成方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：合成2‑正丙基氨基‑1‑对甲磺酰基苯乙酮：将N‑正丙基‑β‑羟基‑4‑甲磺酰基苯乙胺在由氧化试剂、溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到2‑正丙基氨基‑1‑对甲磺酰基苯乙酮；合成艾瑞昔布：将得到的2‑正丙基氨基‑1‑对甲磺酰基苯乙酮与对甲苯基乙酸酯在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合环化反应，得到艾瑞昔布。显著简化和优化了反应步骤并且工艺操作简单，有助于降低成本；反应的杂质较少、可控，无污染物产生，体现绿色环保效果；起始原料和所用的试剂易得，可以大量生产来满足原料药的使用需求并且适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾瑞昔布的合成方法。

背景技术

新药COX-2选择性抑制剂艾瑞昔布(Imrecoxib)用于治疗缓解骨关节炎和手术后炎症的疼痛症状，目前已经获得国家FDA批准上市，其化学名为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，化学结构式为：

骨关节炎的一线用药在未来将会发生某种变化，特异性COX-2(一种会引起关节疼痛和炎症的环氧化酶)抑制剂可能会取代目前的对乙酰氨基酚成为骨关节炎的一线用药。在未来骨关节炎一线用药的变化格局中，使得艾瑞昔布具有良好的市场前景。

有关艾瑞昔布的制备方法已有多个专利报道，专利CN1134413C、US20040029951公开的一种制备艾瑞昔布的合成路线，以4-甲磺酰基氧化苯乙烯为起始原料，经亲核开环、酰胺化、氧化及环化反应等步骤得到艾瑞昔布，如下所示：

其中涉及的氧化反应用到Jone’s试剂或吡啶三氧化铬等氧化剂，氧化反应收率较低、产品不易分离纯化，金属铬的残留会影响原料药的产品质量。专利CN107586268A在上述路线的基础上改动了一些化合物，第二步选用4-甲基苯乙酸而不是它的酰氯试剂，因而用了昂贵的缩合剂如CDI等来促进反应完成，不利于工业化生产的进一步推广。

专利CN102206178B公开的制备艾瑞昔布方法采用不同的合成路线，但仍以昂贵的缩合剂来进行缩合成环反应，合成路线如下所示：

专利CN104193664B公开的制备艾瑞昔布的合成路线，如下所示：

式中R₁、R₂为氯或溴，该工艺路线需要用到强碱作为缩合剂以便进行环化反应，由于各步骤连续产生杂质和副产物较多，不利于后处理和纯化，难于达到原料药的质量要求。鉴于前述，有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的艾瑞昔布的合成方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

本发明的任务在于提供一种艾瑞昔布的合成方法，该方法能简化和优化反应步骤，工艺操作简单并且合成成本低，反应的杂质少并且可控，无污染物产生而得以体现绿色环保，起始原料和所用试剂易得而得以满足工业化生产要求。

本发明的任务是这样来完成的，一种艾瑞昔布的合成方法，包括以下步骤：

(1)合成2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮：将N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺在由氧化试剂、溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮；

(2)合成艾瑞昔布：将由步骤(1)得到的2-正丙基氨基-1-对甲磺酰基苯乙酮与对甲苯基乙酸酯在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合环化反应，得到艾瑞昔布。