[发明专利]多肽的用途

说明书

本发明属于生物化学中的多肽药物技术领域，具体涉及一种多肽Ahf‑caltide的用途，即多肽Ahf‑caltide作为制备治疗心衰药物中的用途。多肽Ahf‑caltide能够显著提高心衰大鼠的存活率，改善心衰大鼠的电生理学特性，降低心肌组织中肌钙蛋白的水平，改善心脏质量指数，减轻心肌组织肥厚和纤维化，并下调心衰标志蛋白BNP、α‑SMA的表达，对心衰具有显著的治疗作用。

技术领域

本发明属于生物化学中的多肽药物技术领域，具体涉及一种多肽Ahf-caltide的用途，即多肽Ahf-caltide作为制备治疗心衰药物中的用途。

技术背景

心力衰竭（Heart failure，HF，简称心衰）是高血压、冠心病、瓣膜病等多种原因所致心脏收缩和（或）舒张功能障碍，导致心脏泵血功能降低而引起的复杂的临床综合征，是各种心血管疾病的终末阶段。随着人口老龄化和人们生活方式的变化，心衰的发病率正逐年上升，已成为世界范围内危害人类健康的主要公共卫生问题，因此了解心衰的病因及发病机制从而找出潜在的治疗靶点已成为我们的当务之急。

医学对心衰的认识经历了从器官到细胞再到基因的发展过程，其病理生理改变也十分复杂，对其认识也在不断的深入，20世纪40年代主要是体液潴留机制，20世纪60年代则是泵功能障碍机制，20世纪80年代开始重视神经内分泌细胞因子系统的过度激活，直至现在为止认识到心肌重构是心衰发生发展的重要机制。目前对心衰的病理生理机制的认识已大大深化，认识到心衰的病理变化是一个非常复杂的动态过程，包括全身性神经-体液调节因素的代谢性变化、肌原纤维丧失、心肌细胞凋亡、胶原合成增加、细胞因子的激活、细胞信号转导失常等，以及由此一系列变化导致的心肌重构和心室舒缩性能的降低，最终导致心功能代偿而出现心衰临床症状。

电压门控L型钙通道(L type calcium channel，LTCC）是心肌细胞膜上主要的离子通道，动作电位平台期大部分钙离子都是通过LTCC内流进入心肌细胞的。内流的钙离子诱发肌浆网释放更多的钙离子，这一过程在心肌的兴奋-收缩耦联过程中起重要作用。Calmodulin (CaM）作为细胞内的一种钙离子敏感器介导Ca_V1.2通道的钙依赖性调节作用，CaM能够与Ca_V1.2钙通道α1亚单位的多个部位结合，包括Ca_V1.2的C末端的IQ基序、pre-IQ基序和Ca_V1.2序列Ⅰ~Ⅱ loop等，从而调节LTCC的活性。先前的膜片钳实验研究发现，利用内膜向外模式记录钙电流，即当细胞内因子缺失时，钙电流会随着时间的推移而逐渐减小，这种现象被称为‘run-down’现象。细胞内因子钙蛋白酶抑素（calpastatin，CS）的结构域L（CS_L）能以剂量依赖性的方式恢复钙电流，深入研究发现CS_L活化钙通道的作用主要是由十一个氨基酸所介导。随后利用pull-down技术进一步证实CS_L能与钙通道羧基末端作为钙调蛋白(CaM)结合位点的IQ和pre-IQ基序结合。CS_L能以剂量依赖的形式与CaM竞争性结合电压依赖性钙通道羧基末端上的IQ基序并起到部分激动的作用。

多肽Ahf-caltide是由3Glu、1Gly、3Lys、2Pro、1His、1Thr组成的十一肽，序列为EGKPKEHTEPK (SEQ ID1)，分子量为1279.43，先前的研究发现，该多肽片段具有恢复run-down的钙通道活性作用。本人通过研究证实了，多肽Ahf-caltide对异丙肾上腺素（Isoprenaline，ISO）诱导的Sprague Dawley（SD）大鼠心衰的治疗作用。目前，关于多肽Ahf-caltide治疗心衰的用途并未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多肽Ahf-caltide的新用途，即作为制备治疗心衰药物中的用途。多肽Ahf-caltide能够显著提高心衰大鼠的存活率，改善心衰大鼠的电生理学特性，降低心肌组织中肌钙蛋白的水平，改善心脏质量指数，减轻心肌组织肥厚和纤维化，并下调心衰标志蛋白BNP、α-SMA的表达，对心衰具有显著的治疗作用。