[发明专利]重组人Neuritin蛋白在制备治疗感音神经性耳聋及相关疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了重组人Neuritin蛋白在制备治疗感音神经性耳聋及相关疾病药物中的应用。本发明的重组人Neuritin蛋白，其独特的作用将达到甚至超过给予单独的Notch阻断剂或单独使用神经营养因子对损伤毛细胞的再生或营养作用，从而起到治疗感音神经性耳聋及相关疾病的用途。然，实施本申请的任一产品必不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。

技术领域

本申请属于生物医药技术领域，具体地说是重组人Neuritin蛋白在制备治疗感音神经性耳聋及相关疾病药物中的应用。

背景技术

感音神经性耳聋是一种常见的耳疾，尽管导致感音神经性聋的途径和机制多样，但内耳毛细胞的不可逆损伤是造成感音神经性聋的核心原因。目前临床上常用的助听器和人工耳蜗虽然可部分改善患者的听力，但无法从根本上修复受损细胞的结构和功能，且其治疗效果也需依赖于残留毛细胞和螺旋神经元的数量和质量。因此探讨毛细胞损伤后再生的方法和策略是近来听觉领域研究的重点。

毛细胞为感受声波刺激的感觉上皮细胞，其作用是把声音转化为送给大脑的电子刺激。在声波经过的时候，毛细胞表面的纤毛摆动将声波的机械能转换成神经生物电信号，这些信号经由神经纤维传给大脑。哺乳动物的内耳毛细胞数量恒定、且为终末分化细胞，损伤后不可逆，亦不具有再生修复能力。研究表明，耳蜗支持细胞是毛细胞再生的主要来源。哺乳动物的耳蜗支持细胞(包括Hensen细胞、Deiters细胞以及内外柱细胞等)和毛细胞在发育过程中均来源于同一前体细胞。前体细胞在向毛细胞和支持细胞定向分化的过程中受到多种信号通路的调控，其中Notch信号通路以侧抑制的方式参与毛细胞的分化调节，在维持耳蜗感觉上皮细胞数量和结构稳态方面发挥重要作用。研究显示，哺乳动物毛细胞损伤后，抑制Notch通路能够促进支持细胞转分化生成新的毛细胞。

Neuritin是一种与神经可塑性密切相关的神经营养因子，能够促进神经突起的生长及其分支和突触的发育成熟、调节突触回路的形成，并可抑制凋亡，维持神经元的存活。是神经营养因子和神经活动发挥作用的共同下游因子，也是介导雄激素和电刺激促进神经再生的必须和关键分子。在坐骨神经及脊髓损伤模型中显示出良好的促进损伤组织结构及功能恢复的作用。此外，Neuritin能够下调Notch信号通路，减少其受体NICD及下游靶基因HES1的表达。以上研究提示Neuritin在感音神经性耳聋的损伤修复中可能具有重要作用。

目前，关于耳聋的治疗研究多使用Notch通路阻断剂DAPT，LY411575等小分子化合物通过阻断Notch促进毛细胞的再生，这种方法再生的毛细胞具有离子通道活性但没有神经再支配作用，影响了再生毛细胞的功能。而诱导毛细胞的神经再支配需要BDNF，NT-3等神经营养因子的参与。Neuritin是一种能够抑制Notch通路的神经营养因子，也是BDNF，NT-3，NGF等发挥作用的下游效应因子。其独特的作用将达到甚至超过给予单独的Notch阻断剂或单独使用神经营养因子对损伤毛细胞的作用。

发明内容

有鉴于此，本申请所要解决的技术问题是提供了重组人Neuritin蛋白在制备治疗感音神经性耳聋及相关疾病药物中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

与现有技术相比，本申请可以获得包括以下技术效果：

重组人Neuritin蛋白在制备治疗感音神经性耳聋及相关疾病药物中的应用。

感音神经性耳聋为噪音损伤、药物损伤、衰老等导致的耳蜗毛细胞损伤而支持细胞未明显损伤的疾病。

重组人Neuritin蛋白添加至体外培养耳蜗组织的培养基后，

重组人Neuritin蛋白剂量依赖性地促进新生鼠耳蜗corti组织中支持细胞大量增殖转分化为毛细胞，使毛细胞数量增加；重组人Neuritin蛋白的给药浓度范围为2，4，8，16，32，64μg/mL；诱导时间为3天。