[发明专利]一种雷公藤红素-树状大分子缀合物及其制备方法与应用

说明书

一种雷公藤红素‑树状大分子缀合物及其制备方法与应用，涉及雷公藤红素。雷公藤红素‑树状大分子缀合物，由中心树枝状聚酰胺‑胺型树枝状有机高分子纳米载体、聚乙二醇、表面靶向配体和雷公藤红素组成。将PAMAM表面的氨基用丁二酸酐进行部分羧基化，透析冷冻干燥，得到PAMAM‑COOH衍生物，再用EDC/NHS活化后，进行聚乙二醇化修饰，透析得PAMAM‑PEG‑COOH衍生物，再用EDC/NHS活化后，与EpCAM靶向核酸适配体连接，超滤除去未反应的适配体后，得多功能化的PAMAM衍生物；用溶剂溶解雷公藤红素，EDC/NHS活化后将雷公藤红素共价络合在多功能化的PAMAM衍生物表面，透析即得缀合物。

技术领域

本发明涉及雷公藤红素，尤其是涉及一种雷公藤红素-树状大分子缀合物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症已成为全世界范围内威胁人类健康的头号杀手，而结肠癌的发病率和死亡率则居于所有癌症的前五位。目前用于结肠癌的治疗方法除手术切除外，化疗仍是最主要的辅助治疗手段之一。然而，化学药物因到达肿瘤部位的含量有限，通常很难带来有效的治疗效果，且毒副作用强烈。有效性和安全性的缺乏大大限制了新型化学药物的审批进度和临床应用。

雷公藤红素(celastrol)，又名南蛇藤素、南蛇藤醇，属天然木栓烷型三萜类化合物。其化学名为：3-羟基-24-去甲-2-氧代-1(10)，3,5,7-邻苯二甲酸酯-29-油酸，分子式为C₂₉H₃₈O₄,分子量为450.61，其结构式如下：

雷公藤红素作为一种醌甲基三萜类化合物，红色针状结晶，弱酸性，是独子藤及雷公藤药材中的主要有效成分之一。雷公藤红素具有多种药理活性，不仅能够抑制免疫反应和抵抗炎症，还具有抗肿瘤的活性。研究表明，雷公藤红素作为一种潜在的蛋白酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞周期、诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞侵袭，对白血病、多发性骨髓瘤、肝癌、胃癌、肠癌、前列腺癌、肾癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胶质瘤和乳腺癌等多种癌症都有显著的治疗效果(Jiang,et al.Oncotarget.2015；6(32):32790–32804；Pang,etal.Cancer Research 2010,70,1951-9)。

然而雷公藤红素在结构上属于三萜类化合物，有低溶解度、低生物利用度和毒性大等弊端，大大限制了雷公藤红素的应用和开发(Li,et al.Int J Nanomedicine.2012；7:1163–1173)。因此，开发一种改善溶解性、提高生物利用度和降低生物毒性的雷公藤红素制剂显得尤为重要。