[发明专利]一种巯嘌呤与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构

说明书

一种巯嘌呤与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构，本发明涉及药物化学领域。该巯嘌呤二甲双胍盐的分子式为C₉H₁₅N₉S，由一个二甲双胍阳离子与一个巯嘌呤阴离子构成基本结构单元。该盐属于单斜晶系，空间群为Cc。以巯嘌呤原料药与二甲双胍游离碱为原料，按摩尔比为1:1将两者混合溶解到甲醇中反应，以乙醇为溶剂重结晶得到高纯度的巯嘌呤二甲双胍盐。本发明所述的巯嘌呤二甲双胍盐改善了巯嘌呤的溶解性，有利于提高巯嘌呤的生物利用度。由于该盐结构中不存在任何结晶的溶剂分子，因此室温条件下长期放置仍能保持其晶体的骨架结构，无任何变质现象。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种巯嘌呤与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构。

背景技术

癌症是严重危害人类健康的重大疾病之一，其发病率和死亡率均呈持续上升趋势，已成为人类健康的第一杀手。据世界卫生组织统计结果显示，每年全球癌症新发病例超过1000万，死亡数超800万，如果不采取有效措施，预计到2030年全球每年的癌症死亡人数将可能达1700万。因此，如何有效地治疗和预防癌症已成为医学领域亟待解决的难题之一。

巯嘌呤(6-Mercaptopurine)为黄色结晶性粉末，分子式为C₅H₄N₄S；临床上主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎等癌症，通过阻断次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸发挥作用。然而，由于巯嘌呤溶解性差，导致其生物利用度低(约16%)，在一定程度上影响了其疗效。因此，寻找一种能有效地提高巯嘌呤溶解度的方法，以改善其生物利用度，进而增强疗效具有重要的现实意义。二甲双胍(Metformin)作为临床上治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物，具有水溶性好、毒副作用小的特点。近年来，大量研究表明二甲双胍对于结肠癌、白血病、非小细胞肺癌和乳腺癌等恶性肿瘤细胞具有显著地抑制作用，能直接杀伤某些肿瘤干细胞，从而达到有效的抗肿瘤效果。抗肿瘤作用机理的研究发现，二甲双胍能促进肿瘤细胞凋亡，通过激活AMPK途径，抑制下游重要信号分子mTOR的表达，进而调控相关靶基因的表达过程，对这些信号分子的调控可能成为肿瘤治疗的新靶点。目前，二甲双胍的抗肿瘤活性引起了学术界的高度关注，有望成为新的协同抗肿瘤药物制剂。

为发挥二甲双胍水溶性好和协同抗肿瘤的优势，本发明提出了一种巯嘌呤与二甲双胍的盐及其制备方法。该盐不仅有利于克服抗肿瘤药物巯嘌呤存在的溶解性差、生物利用度低等问题，而且还可以发挥二甲双胍协同抗肿瘤效果，为新型抗肿瘤药物的研发奠定基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巯嘌呤与二甲双胍的盐（以下简称巯嘌呤二甲双胍盐）、其制备方法及晶体结构，并对其溶解性进行测试。

本发明巯嘌呤二甲双胍盐具有下式(I)所示的化学结构，其分子式为C₉H₁₅N₉S，由一个二甲双胍阳离子和一个巯嘌呤阴离子组成：

巯嘌呤二甲双胍盐的结构式(I)。

本发明巯嘌呤二甲双胍盐属于单斜晶系，空间群为Cc，晶胞参数为：a = 8.53~8.93 Å、b = 16.20~16.60 Å、c = 9.15~9.55 Å，α = γ = 90°、β = 100.91~101.31°。其PXRD特征衍射峰出现在10.780°±0.2、14.477°±0.2、19.321°±0.2、20.703°±0.2、23.757°±0.2、25.538°±0.2、31.177°±0.2处。或者其PXRD特征衍射峰出现在10.780°±0.1、14.477°±0.1、19.321°±0.1、20.703°±0.1、23.757°±0.1、25.538°±0.1、31.177°±0.1处。或者其PXRD特征衍射峰出现在10.780°、14.477°、19.321°、20.703°、23.757°、25.538°、31.177°处。