[发明专利]载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用

说明书

一种载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用。该载阿片受体部分激动剂缓释微球的药物包埋率高于80％，在0.5h内药物突释低于20％，能匀速持续释放1～15天。本发明的制备方法工艺简单，得到的产品粒径均一，各批次产品重复性好，易于工业化生产，保证了产品的可重复性，药物疗效稳定，制备所得微球在水中重悬性好，节约了工业生产成本。

技术领域

本发明涉及医药领域中缓释微球的制备，具体地涉及一种载阿片受体部分激动剂缓释微球、其制备方法及应用。

背景技术

“疼痛”临床主要分为急性疼痛与慢性疼痛，急性疼痛病因明确，为疾病或组织损伤所致的急性症状，临床上常见于手术创伤、急性炎症、心肌梗死、脏器穿孔、分娩痛等；而大部分慢性疼痛发病原因并不明确，机理复杂，多涉及背根神经节神经元。慢性疼痛患者有复杂的精神、情绪、心理变化，常表现为抑制症状、精神忧郁和逃避行为，久病可能出现悲观失望，甚至出现厌世情绪。近年来，随着专家学者对于疼痛的研究认知不断加深，更加坚定的认为，“疼痛”不仅仅是主观感受与情感体验，更是一种实质性疾病，免除疼痛，是患者的基本权利。并且随着世界卫生组织将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”，对疼痛的研究越来越受重视。及早的消除疼痛控制疼痛不仅仅是出于医学伦理的人文关怀，更是一种客观的治疗目的。

对于疼痛的有效治疗主要停留在镇痛药物的临床应用，而最为广泛的镇痛药是阿片类药物，这类药物通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体，而产生镇痛作用，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。但同时，传统的吗啡类、阿片类激动剂药物具有较强的成瘾性，并易产生副作用，产生呼吸系统抑制，甚至会导致死亡。所以目前临床应用较为广泛的是阿片受体部分激动剂，这类药物在小剂量或单独使用时，可激动某型阿片受体，呈现镇痛作用；当剂量加大或与激动药合用时，又可拮抗该受体或另一受体，故称阿片受体部分激动剂。此类药物的成瘾性低，镇痛效果好。同时本类药物中的绝大多数被归入管制药品之列，其生产、运输、销售和使用必须严格遵守“国际禁毒公约”和“中华人民共和国药品管理法”等法规。同时又由于其良好的镇痛效果以及较小的副作用，目前临床广泛应用于对全麻诱导、术后镇痛、超前镇痛以及抑制全麻插管的心血管反应及防治全麻恢复期躁动等方面。

但是，由于阿片受体部分激动剂的药效持续时间不超过6小时，而临床手术后期望的镇痛时间一般长达几天，晚期癌痛以及三叉神经痛等更需要长时间的治疗镇痛。所以单次使用阿片受体部分激动剂很难满足临床期望的镇痛时间。而为了达到理想的治疗效果，消除病患的疼痛，临床上常采用重复多次给药、并结合麻醉药静脉自控镇痛等方式来延长镇痛作用时间，但频繁的给药次数不仅给患者带来极大不便，还可导致药物蓄积，使病患产生药物依赖性或成瘾性，易导致药物滥用以及停药戒断综合征，所以对于阿片受体部分激动剂的安全应用是重中之重。如果将阿片受体部分激动剂制备成缓释制剂，不仅可以持续低剂量缓慢释放药物，达到减少给药次数、降低药物浓度波动的目的，而且可以减少药物进入全身循环系统的剂量，进一步降低毒副反应，从而提高阿阿片受体部分激动剂的生物利用度并改善其临床应用。

目前，在众多缓释制剂的开发研究中，微球制剂由于其释放周期长、稳定性高以及易于放大生产等特点，具有广阔的市场前景。近年来，已经成功应用于一些多肽类药物分子的缓释上。而微球制备方法多采用常规的机械搅拌或均质机均质，所得的微球粒径并不均一，导致药物在批次间包埋率重复性较差，释放周期难以控制。而对于载阿片受体部分激动剂缓释微球，周期内精准的释放行为尤为重要。所以，对于制备阿片受体部分激动剂缓释微球：首先，阿片受体部分激动剂分子特殊的理化性质，决定了其在二氯甲烷、乙酸乙酯等传统的油相常用有机溶剂或者水中溶解度很低，导致无法用传统的单乳法以及复乳法进行制备；其次，阿片受体部分激动剂属于小分子药物，分子量介于200到400之间，在微球制备过程中，小分子化合物极易逃逸，导致包埋率难以保证；最后，阿片受体部分激动剂缓释微球释放周期的调控是制约临床应用的关键因素，在此期间使阿片受体部分激动剂平稳精准的释放不仅可以使患者避免手术后的疼痛，也可以减少由于注射次数过多导致药物蓄积而带来的不良反应以及成瘾性风险。