[发明专利]具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物

说明书

本发明公开了具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物。本发明提供了具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物在如下1)‑4)中任一中的应用：1)抗病毒或抑制病毒；2)激活天然免疫通路；3)制备抗病毒或抑制病毒的产品；4)制备激活天然免疫通路的产品；本发明的实验证明了，本发明通过多轮化合物库的高通量筛选和结构优化以及抗病毒试验，最终获得结构通式所代表的一类小分子化合物，具有激活天然免疫和抑制多种病毒感染的活性；上述小分子化合物或药物具有激活天然免疫通路的作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及免疫调节和抗感染领域，具体涉及具有免疫调节和抗病毒作用的小分子化合物。

背景技术

病毒感染是严重威胁人类与动物健康的一类疾病，可分为急性感染性疾病和慢性(或潜伏性)感染性疾病。近年来，人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)感染所导致的艾滋病新发病例数与死亡病例数均呈快速上升趋势。全球乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染者高达数亿人，其所导致的肝硬化和肝细胞癌是其重要的致死因素。人类疱疹病毒(HHV)和乳头瘤病毒(HPV)等的感染与鼻咽癌、宫颈癌等恶性肿瘤的发生密切相关。在新发和再发病毒性传染病中，季节性流感病毒(IFV)、冠状病毒(CoV)、肠道病毒(EV)、登革病毒(DENV)等的流行与传播十分广泛；埃博拉病毒(EBOV)、中东呼吸综合症病毒(MERS-CoV)、高致病流感病毒、西尼罗病毒(WNV)、寨卡病毒(ZIKV)、拉沙热病毒(LASV)、马尔堡病毒(MARV)等则是生物安全与生物反恐的重点防控对象，需加以严密防范。

病毒性疾病通常缺乏特异性的药物和治疗手段。免疫系统是对抗病毒感染的重要方式。机体的天然免疫系统(Innate immunity)是细胞发挥抵御作用的第一道防线，在感染控制、适应性免疫调节、抗肿瘤免疫等方面发挥着至关重要的作用。在病毒感染控制方面，宿主天然免疫系统通过模式识别受体(PRRs)感知病毒的侵入，并激活一系列上下游分子与信号通路，诱导产生干扰素(IFNs)等抗病毒防御机制，实现对病毒感染的有效控制。然而，一些病毒由于存在拮抗天然免疫的分子机制，往往在病毒感染时，天然免疫不能得到足够有效的激活，进而造成有利于病毒复制的环境，并导致疾病。因此，发明能够通过激活机体天然免疫系统并实现抗病毒作用的方法，对于病毒病的防治具有重要的应用价值。

外源微生物感染机体或宿主细胞后，细胞通过PRRs特异识别病原微生物在进化上高度保守的分子模式(PAMP)。对于病毒来说，最主要的PAMP是由病毒基因组的组成分成DNA或RNA构成的。而机体用来识别病毒PAMP的PRRs主要包括TLRs、RLRs、cGAS-STING和NLRs等。模式识别受体激活或解除抑制后，可以激活多条信号通路和转录因子，在抗病毒天然免疫中较为重要的转录因子包括IRF3/7和NF-κB等，其激活后可以从细胞浆转运至细胞核，激活包括多种类型干扰素在内的一系列细胞因子的产生，这些细胞因子可以通过自分泌、旁分泌或内分泌等多种途径调节抗感染免疫反应。

IFNs具有广谱的抗病毒作用，目前已知人类存在三种类型的干扰素(I型、II型和III型)。IFNs结合到细胞表面的干扰素受体上，进而激活JAK/STAT信号通路，磷酸化的STAT1/2进入细胞核，能够诱导数以百计的干扰素刺激基因(ISGs)的表达。这些ISGs几乎可以干扰病毒入侵、病毒复制及病毒组装释放等病毒生命周期的每一个环节，从而使细胞建立一种抗病毒状态。尽管不同形式的干扰素作为药物已经上市多年，但是作为一种蛋白质药物，干扰素往往需要注射给药，副作用明显，依从性差，蛋白质稳定性差在运输储存等环节条件较苛刻，以及成本较高等需要改进的方面。

发明内容

本发明一个目的是提供化合物的用途。

本发明提供的化合物在如下1)-4)中任一中的应用：

1)抗病毒或抑制病毒；

2)激活天然免疫通路；

3)制备抗病毒或抑制病毒的产品；

4)制备激活天然免疫通路的产品；