[发明专利]lncRNA H19的靶蛋白FUS及其应用在审
申请号: | 201810876563.5 | 申请日: | 2018-08-02 |
公开(公告)号: | CN109112215A | 公开(公告)日: | 2019-01-01 |
发明(设计)人: | 费嘉;杨菊华 | 申请(专利权)人: | 广州安镝声生物医药科技有限公司 |
主分类号: | C12Q1/6886 | 分类号: | C12Q1/6886;G01N33/574;A61K31/7088;A61P35/02 |
代理公司: | 广州三环专利商标代理有限公司 44202 | 代理人: | 颜希文;宋静娜 |
地址: | 510000 广东省广州市天河区中*** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 表达水平 抑制肿瘤 肿瘤 靶蛋白 制备 应用 筛选 有效抑制肿瘤 靶向抑制剂 靶向抑制 集落 小鼠 治疗 增殖 存活 生长 | ||
本发明公开了lncRNA H19的靶蛋白FUS在制备和/或筛选治疗肿瘤的药物中的应用;还公开了lncRNA H19和FUS的联合使用在制备和/或筛选治疗肿瘤的药物中的应用。本发明中采用FUS的靶向抑制剂后,减弱了K562细胞的colony(集落)形成能力,表明通过靶向抑制FUS的表达水平能有效抑制肿瘤的增殖;同时,本发明中通过提升lncRNA H19表达水平后,能抑制肿瘤的生长,延长患有肿瘤的小鼠的存活时间,说明能促进lncRNA H19表达水平的试剂具有抑制肿瘤的效果。
技术领域
本发明涉及恶性肿瘤的治疗方法,尤其是lncRNA H19的靶蛋白FUS及其应用。
背景技术
慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)是一种发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增殖性肿瘤。CML患者往往会出现特征性的染色体异位t(9:22)(q34:q11)(即Ph染色体),其9号染色体2上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR),形成BCR-ABL融合基因,异常表达BCR-ABL蛋白,导致络氨酸激酶的持续激活,并且导致下游的信号转导通路被活化,从而调节细胞因子的表达,最终导致骨髓干祖细胞大量增生、凋亡减少和骨髓基质细胞的粘附性下降,致使大量尚未成熟的髓细胞释放到外周血,导致CML发生。依据疾病的整体发展过程,在临床上其发展进程被分为三个时期,分别为慢性期(Chronic phase,CP)、加速期(Accelerated phase,AP)和急变期(Blastic phase,BP)。慢性期疾病症状轻微无特异性,主要表现为腹胀、腹部肿块、乏力、低热、脾大,见于90%患者,病症程度不一。
随着基因组测序技术的迅速发展,人们发现RNA可以由60%~70%的基因组序列转录而成,但是其中只有不到2%的编码蛋白质的序列,其余被称为非编码RNA。事实上,很多年前,许多非编码RNA就被发现对生命活动有重要影响,例如涉及蛋白质合成的核糖体RNA(rRNAs)、转运RNA(tRNA)和小核RNA(snRNA),并且这些非编码RNA通常被称为持家非编码RNA。近年来非编码RNA引起广泛关注,这些RNA主要是指具有生命调节作用的非编码RNA,包括microRNA和本文研究的RNA(LncRNA)。研究已经发现LncRNA是指长度大于200个核苷酸并且由RNA聚合酶Ⅱ转录且缺少或无开放阅读框架的RNA,它可来源于基因间、增强子原件、基因的反义链、内含子区基因组的其他位置。
随着对长链非编码RNA研究的不断深入,发现LncRNA具有很多重要的功能,参与了机体重要的生物学过程,包括细胞分化、衰老、增值、凋亡和肿瘤的发生发展等。多种LncRNA如H19、X染色体特异性性失活转录物(Xist)等参与基因印记。
Pachnis等在1984年发现H19基因尽管可被RNA聚合酶Ⅱ转录,可以被剪切并加尾,但其转录出来的产物却无法翻译成有生物学功能的蛋白质,而是以非编码RNA的形式来发挥作用。由于H19产物长度超过了200nt,故将其定义为LncRNA。在小鼠体内H19与IGF2存在于第七号染色体,在人体则位于11p15.5,两者相距90kb,这属于第一对被证实为具有印记特性的基因。H19体现为父系印记和母系表达,而IGF2则体现为父系表达和母系印记。二者的印记特性都受到H19启动子上游4kb的甲基化差异修饰区(DMR)或印记调控区域(ICR)的调控。在物种进化上,H19具有高度保守的特征,在三个时期内高表达,分别是胚胎发育时的内胚层、中胚层及其分化而来的组织内,但是出生后,除了心脏和骨骼肌外,其他组织内几乎不表达,除非在三种情况下会重新激活表达:组织损伤修复和应激状态以及肿瘤发生时。
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