[发明专利]一种二苯吡嗪化合物的制备方法

权利要求书

1.化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，反应式如下：

化合物Ⅹ是由2,5-二羟基甲基四氢呋喃经磺酰化后再胺化而制得。

2.根据权利要求1所述的化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(6)化合物Ⅺ与NaH搅拌后，再加入对甲苯磺酰氯反应得到化合物Ⅻ，反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；

步骤(7)化合物Ⅻ与异丙胺反应得化合物Ⅹ，反应温度为100～120℃。

3.根据权利要求1或2所述的化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，

步骤(6)中化合物Ⅺ、反应溶剂、与NaH混合搅拌后，再与对甲苯磺酰氯在0～30℃反应4h～8h生成化合物Ⅻ，其中化合物Ⅺ与NaH的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1.05～1.2，化合物Ⅺ和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～1.3，优选为1：1.05～1.2。

4.根据权利要求3所述的化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，化合物Ⅺ与NaH的摩尔比为1：1.05～1.2，化合物Ⅺ和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.05～1.2。

5.根据权利要求4所述的化合物Ⅹ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(6)在冰浴下，将顺式的2,5-二羟甲基四氢呋喃(26.4g，0.2mol)溶解到500mL四氢呋喃中，加入NaH(8.8g，0.22mol)，0℃搅拌30min，然后加入对甲苯磺酰氯(41.8g，0.22mol)，继续0℃反应30min后自然升温到室温，反应6h，加入水(100mL)、乙酸乙酯(200mL)萃取，收集有机相，减压浓缩、粗品再经层析硅胶柱纯化、减压收集得到顺式-(5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)对甲苯磺酸酯甲基；

步骤(7)直接加入33mL异丙胺后封管加热到110℃进行反应，反应过夜后冷却直室温，低温减压去异丙胺，再经层析硅胶柱纯化、减压收集，真空干燥得到27.8g的黄色油状的顺式-5-(异丙胺基甲基)四氢呋喃-2-基)甲醇。

6.一种制备化合物Ⅰ的制备方法，该方法包括以下步骤：

步骤(3)中化合物Ⅴ被中间体化合物Ⅹ取代后制得化合物Ⅷ；

步骤(4)中化合物Ⅷ与2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯或2-氯-2-甲基丙酸叔丁酯反应后制得化合物Ⅸ；

步骤(5)中化合物Ⅸ在碱性条件下水解脱叔丁基后制得化合物Ⅰ；

其中，R₁为氯或溴，R₂为氯或溴。

7.根据权利要求6所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(3)化合物Ⅴ与化合物Ⅹ在溶剂中反应，得到化合物Ⅷ，反应温度为120～190℃，溶剂为N-甲基吡咯烷酮；

步骤(4)化合物Ⅷ与2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯或2-氯-2-甲基丙酸叔丁酯，在反应溶剂中，碱性条件下反应得到化合物Ⅸ，其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠，反应溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；

步骤(5)化合物Ⅸ在碱性条件下水解脱叔丁基得到化合物Ⅰ，其中所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，溶剂选自四氢呋喃、乙醇或甲醇。