[发明专利]一种乙二醇类化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种乙二醇类化合物及其制备方法，制备方法路线短，产率高，操作简单。化合物Ⅷ和Ⅸ作为制备本发明乙二醇类化合物的中间体，由化合物Ⅷ和Ⅸ为中间体制备得到的乙二醇类化合物，产率高，纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到一种乙二醇类化合物制备方法。

背景技术

前列腺素I2(PGI2)是脂类中类花生酸家族中的一个成员，是血栓素的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。激动PGI2受体(IP受体)不仅会抑制血小板介导的凝集过程还有强烈的血管舒张作用。IP受体激动剂可以治疗的疾病主要有肺动脉高压(PAH)，与各种病相关的PAH、动脉硬化闭塞症、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、间歇性跛行、雷诺现象、静脉曲张、血栓症、糖尿病、糖尿病性肾病、高血压、高血脂、脑梗塞、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。

目前PGI2类的上市药物或多或少都有半衰期短、化学稳定性差、副作用大等问题，针对内源性PGI2类化合物的问题，目前有很多企业已经开始探索半衰期长、化学稳定性好、选择性更高、副作用小的非内源性PGI2类结构的IP受体激动剂，结构式如下。其中，NipponShinyaku和Actelion共同开发的已上市药物Selexipag是一种口服有效的、选择性高的前列环素的IP受体激动剂，其活性代谢物为MRE-269；处于临床二期的化合物FK-788(由Astellas公司开发)和Ralinepag(由Arena公司开发)；处于临床一期的化合物QCC-374(由Novartis公司开发)和Ono-1301(由Ono公司开发)。

上述结构中，有两个化合物属于乙二醇链类IP受体激动剂，一个为Selexipag，另一个为QCC-374。专利CN1516690A公开了化合物Selexipag及其代谢活性化合物MRE-269，还提供人血小板聚集抑制试验证明了该类化合物的体外活性；专利CN103097385A公开了化合物QCC-374，通过采用Perkin Elmer Alpha Screen实验测定在稳定表达IP受体的CHO细胞(CHO-IP)中的cAMP蓄积评价了该化合物对IP受体的活性。

专利WO2018019296公开了氨基吡嗪乙二醇链类IP受体激动剂，本发明是在此基础上通过对母核进行替换，得到的具有苯并吡嗪乙二醇类的IP受体激动剂，本发明提供了该新型结构的IP受体激动剂的制备方法。

发明内容

本专利发明化合物Ⅰ，还未在现有文献或专利中公开过，是基于长期大量筛选工作发现的一个新型IP受体激动剂，因此对其制备方法进行了研究。本发明设计了化合物Ⅰ的合成路线，并考察了各步骤的反应条件。

本发明提供了结构式为Ⅰ的IP受体激动剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤(3)化合物Ⅴ与中间体化合物Ⅹ发生取代反应制得化合物Ⅷ；

步骤(4)化合物Ⅷ与溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯发生取代反应后制得化合物Ⅸ；

步骤(5)化合物Ⅸ脱叔丁基后制得化合物Ⅰ；

其中R为异丙基或苄基，R¹为溴或氯，其中R²为氯或溴。

当R为异丙基时，化合物Ⅰ-1，X-1结构式如下式：

当R为苄基时，化合物I-2，X-2结构式如下式：

进一步地，化合物I的制备方法包括如下步骤：

步骤(3)化合物Ⅴ与化合物Ⅹ在130～190℃下反应8～24h，得到化合物Ⅷ；