[发明专利]一种含有盐酸伊立替康的注射液

说明书

本发明涉及一种含有盐酸伊立替康的注射液，属于医药制剂领域。本发明注射液，它由含有盐酸伊立替康、1,2‑丙二醇、三氯叔丁醇和水组成。制备工艺为先将1,2‑丙二醇和三氯叔丁醇加入到部分注射用水，搅拌混匀；用活性炭过滤；然后将盐酸伊立替康加入至溶液中，注射用水定量至全量，调pH值，然后微滤；灌装并包装。本发明所获得注射液在低温条件下也不会出现析晶。组方合理，工艺简单，稳定性好。经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。

技术领域

本发明涉及一种盐酸伊立替康注射液，属于医药制剂领域。

背景技术

现在一般认为，癌症已成为人类第一杀手，严重危害着人民的生命和身体健康，由于癌症发病的部位不同，可有各种不同的癌症，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮肤癌、肠癌、胃癌等等。结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。在消化道肿瘤中，结直肠癌的发病仅次于胃癌和食管癌而位居第三。全球结直肠癌每年新发病例数达94万，每年近50万人死于结直肠癌。结直肠癌死亡居癌症死因第三位。

结直肠癌在我国也是最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈明显上升趋势，从上世纪七十年代的万分之一上升到现在的万分之二至三，目前居恶性肿瘤发病率第四位。每年发病患者人数为26万至39万人。预计在我国结直肠癌发病率上升的趋势还将进一步发展，目前西方国家的发病率是万分之五至六。

随着人均寿命的提高以及传染病死亡人数的下降，人口迅速老龄化是结直肠癌患者人数增长近20％(2006年～2011年)背后的主要因素。

多年来，5-FU一直是治疗晚期大肠癌的首选药物，有效率约11％。虽然通过延长5-FU输注时间或加用生化调节剂可提高疗效,但治疗失败后尚缺乏进一步治疗的有效药物。

盐酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride)是喜树碱的半合成衍生物能特异性抑制DNA拓扑异构酶I，从而达到抗肿瘤效果。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。在体外实验中，并未发现SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。

另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PPO3胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)并有抗人异种移植肿瘤的活性(CO03胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌)并有抗人异种移植肿瘤的活性(Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌)，伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P3-88白血病)也有抗瘤活性。英国纳普朗克·乐安公司在国内上市了盐酸伊立替康注射液(商品名：开普拓)，有40mg和100mg(以盐酸伊立替康三水合物计)等两个规格。

盐酸伊立替康的化学名称为：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H吡喃并[3,4,6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H-12H)-二酮盐酸盐三水合物。化学结构式为：

伊立替康由日本研制开发，1998年获得美国FDA批准,用于标准化疗方案治疗失败后转移性结直肠癌的一线治疗。它是属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，于20世纪80年代开始研究并逐步阐明机制。它具有独特的分子结构和作用机制，决定了独特的临床益处，可在不影响生活质量的前提下，延长病人的生存期。目前，国内外研究者已经开展了许多关于CPT-11的研究工作，临床上除对大肠癌治疗有效，还运用于胃癌、肺癌、妇科肿瘤等癌症。

现有上市的产品盐酸伊立替康注射液商品名开普拓，其配方包括山梨醇，乳酸，水，调节注射液pH值至3.5。