[发明专利]用于提高血脑屏障转运的安全性的方法

权利要求书

1.以低亲和力结合血脑屏障受体(BBB-R)的、与化合物偶联的抗体在制备用于转运所述化合物穿过受试者中血脑屏障和减少或消除向所述受试者施用所述抗体引起的所述受试者中红细胞水平降低的试剂盒中的应用，其中所述抗体对BBB-R的亲和力为5nM-50μM，其中所述抗体的效应子功能或补体活化功能相对于相同同种型的野生型抗体已经被减少或消除，其中所述血脑屏障受体是运铁蛋白受体。

2.以低亲和力结合BBB-R的抗体在制备增加受试者的CNS对化合物的暴露和减少或消除向所述受试者施用所述抗体引起的所述受试者中红细胞水平降低的试剂盒中的应用，其中所述化合物与所述抗体偶联，其中所述抗体对BBB-R的亲和力为5nM-50μM，其中所述抗体的效应子功能或补体活化功能相对于相同同种型的野生型抗体已经被减少或消除，其中所述血脑屏障受体是运铁蛋白受体。

3.以低亲和力结合BBB-R的抗体在制备降低被施用于受试者的化合物的清除率和减少或消除向所述受试者施用所述抗体引起的所述受试者中红细胞水平降低的试剂盒中的应用，其中所述化合物与所述抗体偶联，其中所述抗体对BBB-R的亲和力为5nM-50μM，其中所述抗体的效应子功能或补体活化功能相对于相同同种型的野生型抗体已经被减少或消除，其中所述血脑屏障受体是运铁蛋白受体。

4.以低亲和力结合BBB-R的抗体在制备增加被施用于受试者的化合物在CNS中滞留和减少或消除向所述受试者施用所述抗体引起的所述受试者中红细胞水平降低的试剂盒中的应用，其中所述化合物与所述抗体偶联，其中所述抗体对BBB-R的亲和力为5nM-50μM，其中所述抗体的效应子功能或补体活化功能相对于相同同种型的野生型抗体已经被减少或消除，其中所述血脑屏障受体是运铁蛋白受体。

5.以低亲和力结合BBB-R的抗体在制备优化在受试者中的CNS中有效的化合物的药物动力学和/或药效学和减少或消除向所述受试者施用所述抗体引起的所述受试者中红细胞水平降低的试剂盒中的应用，其中所述化合物与所述抗体偶联，并且选择所述抗体以致于在与所述化合物偶联后所述抗体对所述BBB-R的亲和力导致与所述化合物缀合的所述抗体穿过BBB的转运量使所述化合物在CNS中的药物动力学和/或药效学被优化，其中所述抗体对BBB-R的亲和力为5nM-50μM，其中所述抗体的效应子功能或补体活化功能相对于相同同种型的野生型抗体已经被减少或消除，其中所述血脑屏障受体是运铁蛋白受体。

6.与BBB-R结合并与化合物偶联的抗体在制备治疗哺乳动物的神经疾病和减少或消除向所述受试者施用所述抗体引起的所述受试者中红细胞水平降低的试剂盒中的应用，其中已经选择所述抗体以对所述BBB-R具有低亲和力，并由此提高所述抗体和偶联的化合物的CNS摄取，其中所述抗体对BBB-R的亲和力为5nM-50μM，其中所述抗体的效应子功能或补体活化功能相对于相同同种型的野生型抗体已经被减少或消除，其中所述血脑屏障受体是运铁蛋白受体。

7.根据权利要求1所述的应用，其中所述红细胞是未成熟的红细胞。

8.根据权利要求7所述的应用，其中所述未成熟的红细胞是网织红细胞。

9.根据权利要求8所述的应用，其中网织红细胞水平的降低伴随着急性临床症状。

10.根据权利要求1所述的应用，其中通过选自以下的方法降低或消除所述效应子功能：减少所述抗体的糖基化，将所述抗体同种型修饰为天然具有降低的或消除的效应子功能的同种型，以及Fc区的修饰。

11.根据权利要求10所述的应用，其中通过选自以下的方法减少所述抗体的糖基化：在不允许野生型糖基化的环境中制备所述抗体；移除已经在所述抗体上存在的碳水化合物基团；以及修饰所述抗体以使得不发生野生型糖基化。