[发明专利]一种伊布替尼新晶型及其制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，涉及一种伊布替尼的晶型M及其制备方法，该晶型的X‑射线粉末衍射2θ值在5.1±0.2°、5.7±0.2°、12.2±0.2°、15.2±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°处有特征衍射峰。该晶型物纯度高，稳定性好，制备方法简单，易于操作，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊布替尼新晶型及其制备方法。

背景技术

伊布替尼(Ibrutinib,依鲁替尼)是由Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准上市，商品名为Imbruvica，通用名为Ibrutinib。它是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)，而目前该适应症也正在等待FDA批准，结构式X如下所示：

WO2013184572A1公开了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的无水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的X射线衍射图在2-Theta值为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰；晶型B的X射线衍射图在2-Theta值为5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°处具有特征峰；晶型C的X射线衍射图在2-Theta值为7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°处具有特征峰；晶型D为甲基异丁基酮溶剂合物；晶型E为甲苯溶剂合物；晶型F为甲醇溶剂合物，溶剂合物不符合制药需求，只有晶型A适合药用制剂。其报道的晶型A有三种制备方法，都存在操作不易控制，不适合工业化生产的缺陷；同时CN201510980745.3也公开了此晶型A的制备方法和谱图数据。

CN201510952168.7公开了一种制备依鲁替尼无定型物的方法。并与WO2013184572公开的方法得到的无定形物进行了稳定性考察。

苏州晶云CN201410542609.1和CN201610156820.9公开了另外一种晶型A(下面称为晶型A′)，其报道的制备方法有三种：方法一，将依鲁替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烷的混合溶液中，在室温下以每分钟750转的速度搅拌得到晶型A′，如此高转速的搅拌工业化实施很困难；方法二，将依鲁替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烷的混合溶剂中，并以0.1℃/min的降温速度从50℃降到5℃得到晶型A，这样精密的降温速度很难控制；方法三，将依鲁替尼粗品溶解在丙酮中，再缓慢加入正庚烷，并在每分钟1000转的转速下搅拌一天得到晶型A，这个方法比方法一要求的转速更高，工业化更难实现。发明人在重复这些方法时，发现重现性差，稍微控制不好就会得到WO2013/184572公开的晶型A。

CN201410043636.4公开了依鲁替尼的晶型：无水晶型Ⅱ和晶型Ⅷ，水合物晶型Ⅲ，晶型Ⅳ为四氢呋喃(THF)溶剂合物，晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ均为三氯甲烷溶剂合物；CN201610347177.8和CN201610347787.8为其分案。

CN201510246220.7公开了依鲁替尼新晶型A2和新晶型A3的XRPD数据和制备方法，并对两种晶型进行了引湿性考察和稳定性考察。

CN201510808526.7公开了依鲁替尼晶型I和II的制备方法以及两种晶型之间的转换制备方法；CN201610497395.X公开了依鲁替尼晶型III，两篇专利对其晶型进行了稳定性和吸湿性考察。