[发明专利]苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，本发明公开了在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、白身免疫性疾病方面的作用的化合物(I)，可药用盐及其在医药上的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，本发明公开了在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、白身免疫性疾病方面的作用的化合物。

背景技术

随着对癌症治疗的深入研究，癌症免疫疗法已越来越多地用于治疗晚期癌症恶性肿瘤。免疫检查点抑制剂正在彻底改变癌症患者的治疗选择和期望。靶向T细胞免疫检查点受体 PD-1/PD-L1的成功证明了免疫调节的重要性。

程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，为 CD28超家族成员。其主要在激活的T细胞和B细胞中表达，当PD-1与其配体PD-L1结合之后便会抑制免疫细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子：PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与肿瘤微环境中T 细胞上的PD-1结合导致PD-1通路被持续激活，T细胞的增殖和活化被抑制，使T细胞处于失活状态，无法杀伤肿瘤细胞，最终诱导免疫逃逸。

PD-1/PD-L1抑制剂是当前最热门的肿瘤免疫治疗之一。无论是PD-1抑制剂还是和PD-L1 抑制剂，其均可有效阻断PD-1和PD-L1的结合，从而抑制PD-1通路，上调T细胞的生长和增殖，增强T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。

目前已经上市的PD-1/PD-L1抑制剂都是单抗类药物，如尼伏单抗，潘利珠单抗，阿替珠单抗，度伐单抗，阿维单抗等。而该靶点小分子抑制剂的研究虽然也有很多，但都还处于临床甚至更早的阶段，目前还没有上市的药物。

PD-1/PD-L1小分子抑制剂主要有百时美施贵宝的BMS-202，BMS-1001。体外实验表明， BMS-1001毒性较低，且能够阻止游离的PD-L1与细胞表面的PD-1结合。结果显示，BMS-1001 能减轻游离的PD-L1对T细胞受体介导的T-淋巴细胞的活化的抑制作用，除了作用于游离型 PD-L1，其对细胞表面的PD-L1作用更强。X光衍射数据进一步揭示了BMS-1001化学基团与PD-L1的作用机制。这些实验数据对于口服型免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂的设计具有重要指导意义。Aurigene公司的CA-170是一种小分子口服PD-L1/VISTA双重抑制剂，可通过抑制PD-L1或VISTA有效诱导免疫T细胞的增殖，以及细胞因子IFN-γ(γ干扰素)的产生。此外，CA-170在多个小鼠肿瘤模型中被证明了毒理学上的安全性。其临床前研究发现同时抑制PD-L1和VISTA通路相比只抑制一个通路更能增强免疫系统的抗肿瘤效应。目前该药已经开始治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的2期临床试验，评估药物的安全性和初步疗效。

相比于单抗类药物经静脉注射给药或皮下注射给药方式，小分子独有的口服给药方式会极大提高患者的依从性。小分子抑制剂在批量生产和质量控制等方面有着巨大的天然优势，目前单抗类PD-1/PD-L1抑制剂每月治疗费用高达1.25万美，小分子PD-1/PD-L1抑制剂其必将大大降低PD-1/PD-L1免疫治疗的成本，给肿瘤患者带来福音。

发明内容

本发明涉及关于程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)与其配体PD-L1抑制剂的化合物，以及相应的用途、组合、制备方法等。具体地，本发明提供了一种化合物，式(I)化合物或其可药用盐：