[发明专利]一种赖诺普利杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了一种赖诺普利杂质N⁶‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)及其制备方法。该物质由赖诺普利和丁二酸或丁二酸衍生物在溶剂中反应制备得到，所述丁二酸衍生物为丁二酸酐、丁二酰氯、丁二酰亚胺。由此制得的N⁶‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)可用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，也可用于支持关于该杂质控制的赖诺普利工艺改进。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种赖诺普利新杂质N⁶-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)及其制备方法。

背景技术

赖诺普利(Lisinopril),是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂，其化学名为 N-[N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰]-L-脯氨酸，结构式如下：

US 4786737、CN9511168等专利中公开了赖诺普利制备的方法(简称DCC工艺)，其步骤包括：将N²-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L－赖氨酸溶解于四氢呋喃中，在N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)和二环己基碳二亚胺的活化下，与L-脯氨酸缩合反应，水解去除三氟乙酰保护基及乙酯保护基后得到赖诺普利，合成路线如下所示：

上述制备方法反应温和，操作简单，副反应相对较少，是目前赖诺普利大工业化生产的主流工艺。但在对上述工艺进行研究时发现，正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，在部分异常批次生产的赖诺普利粗品中该杂质含量甚至高达0.4％，而且该杂质在后续的精制及结晶过程中均不易除去，这就很难得到符合药品标准的赖诺普利成品。

发明内容

本发明的目的在于提供一种赖诺普利新的未知杂质N⁶-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I) 及其制备方法，用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，并用于支持关于该杂质控制的赖诺普利工艺改进。

本发明首先提供了一种新的赖诺普利未知杂质，通过高分辨质谱液质联用(LC-HRMS) 及核磁共振结构表征，确定了赖诺普利DCC工艺中的未知杂质为N⁶-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)，并且该杂质未收载于任何官方药典及文献报道中，其结构式如下所示：

本发明更进一步的对N⁶-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行了解析，该化合物编号如下所示：

表1为N⁶-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)核磁共振氢谱解析。

表1