[发明专利]一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，所述方法包括以下步骤：首先，将氨溴索盐酸盐溶解于适量的二氯甲烷溶液中，然后加入一定量的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，得到游离态的氨溴索，有机相分离，干燥，浓缩，浓缩液溶解于醇溶液中，随后与过量的原甲酸酯回流，缩合后得到(1R，4R)‑4‑(6，8‑二溴‑3，4‑二氢喹唑啉)‑环己醇粗品，粗品经硅胶柱层析纯化后得到纯品。本发明创造性的应用了原甲酸酯作为缩合剂，相较于其他文献报道的缩合剂，原甲酸酯具有稳定性好，安全性高，成本低，产品收率高，易纯化等优点。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方 法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)为溴己新在体内代谢的活性产物， 主要用作黏液溶解剂。能够增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少痰液中粘多糖 纤维的形成，可以降低痰液粘度，痰液减薄，使之易于咳出。临床广泛应用于 伴有痰液分泌不正常及排痰功能性不良等急性、慢性呼吸系统疾病的祛痰治疗， 同时亦可应用于治疗早产儿、新生儿呼吸窘迫综合征及预防性治疗手术肺部并 发症。盐酸氨溴索作为新一代黏痰溶解剂，是目前为止应用最为广泛的祛痰药 物。

临床过程发现盐酸氨溴索通常能表现出很好的耐受性，但也存在极少的不 良反应，如胃肠道副作用，过敏反应，以及极少见的急性过敏症状等，因此研 究盐酸氨溴索生产过程中的微量杂质，对于研究和控制药物生产质量，以及研 究药物不良反应具有重要的意义。

(1R，4R)-4-(6，8-二溴-3，4-二氢喹唑啉)-环己醇是盐酸氨溴索生产过程中的 一种杂质，其结构如(I)所示。据相关文献报道，该杂质为盐酸氨溴索降解杂 质，目前虽然有相关文献报道该杂质的合成方法，但是合成过程中依然存在实 验过程复杂，实验重复率低等一系列问题。如中国专利CN106478524公开了一 种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法，该专利所采用氢氧化钠等强碱溶液对盐 酸氨溴索进行游离，同时采用甲酸酯做为缩合剂，于高温80-100度下合成该杂 质，但因甲酸酯类缩合剂其在催化量的无机碱存在下受热易分解成为甲酸和相 应的醇类，因此实验过程中不但需要保证充分除去游离过程中的过量无机强碱， 避免带入到下一步缩合反应中，还需要保证在缩合过程中溶剂和游离的氨溴索是无水的，反应过程中溶剂中的水以及微量碱都会使缩合剂在高温条件下迅速 分解，因此反应条件相对比较苛刻，重复率低。同时该专利所采用的甲酸酯类 缩合剂普遍具有沸点低(甲酸正丙酯沸点81.3度，甲酸异丙酯沸点70.8度)易 爆等问题，且该专利所述反应温度为往往需要80-100度，因此大大增加了实验 的危险性；因此对于该杂质寻求一种合成方法简单，原料易得，产率高，生产 过程安全的方法意义非凡。

发明内容

为了克服现有技术，特别是中国专利CN106478524所公开制备方法的缺陷， 本发明提供了一种新型快速、高效的合成上述杂质(I)的方法，该方法以二氯 甲烷作为溶剂，以碳酸氢钠作为碱，对盐酸氨溴索(II)进行了游离，游离后的 氨溴索与原甲酸甲酯或者原甲酸乙酯反应。本发明专利采用原甲酸酯替代现有 文献报道的甲酸酯类缩合剂，具有在碱性条件下热稳定，且沸点普遍高于甲酸 酯类缩合剂的优点，不但提高了反应的安全性，而且降低了成本，简化了后处 理过程，本发明方法操作简单易行。

为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：

一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，具体步骤如下：首先，将盐酸氨 溴索溶解于适量的二氯甲烷溶剂中，加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至弱碱性， 二氯甲烷萃取，有机相浓缩、干燥，之后浓缩液加入一定量的醇溶解，然后加 入过量原甲酸酯后于60-80℃下反应6-12小时，反应完成后浓缩，得到白色固 体，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体粉末的纯品，即为所述盐酸氨溴索杂 质对照品。

优选的，所述醇为甲醇，乙醇中的一种或两种。

优选的，所述的原甲酸酯与盐酸氨溴索的摩尔比为1-3∶1。