[发明专利]一种索非布韦VIII晶型的制备方法在审

专利信息
申请号: 201810892322.X 申请日: 2018-08-07
公开(公告)号: CN109053840A 公开(公告)日: 2018-12-21
发明(设计)人: 李明;吴虎成;姜冬冬;曹俊杰;董道敏;杨豹 申请(专利权)人: 浙江华纳药业有限公司
主分类号: C07H19/10 分类号: C07H19/10;C07H1/06
代理公司: 上海精晟知识产权代理有限公司 31253 代理人: 冯子玲
地址: 312000 *** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 晶型 制备 白色晶体 三口烧瓶 有机溶剂 正庚烷 滴加 烘料 晶种 收率 保温 过滤
【说明书】:

发明公开一种索非布韦VIII晶型的制备方法,包括如下步骤:1)将索非布韦原料晶型加入三口烧瓶中,加入有机溶剂,用水浴升温至40‑55℃,搅拌溶清;2)缓慢将温度将至10‑25℃,加入晶种,滴加正庚烷,继续搅拌6h;3)保温完毕后过滤,固体在50‑55℃烘料24h,得白色晶体即得索非布韦VIII晶型。具有方法简单,工艺完整,质量收率高的效果。

技术领域

本发明属药品制备工艺领域,尤其涉及一种索非布韦VIII晶型的制备方法。

背景技术

索非布韦是一种治疗慢性丙肝的新药,于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国市。其化学名称为:N-[[P(S),2'R]-2'-Deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-P-phenyl-5'-uridylyl]-L-alanine 1-methylethyl ester,具有式(1)结构:

式(1)

索非布韦存在多种互变晶型,其中以索非布韦一晶、六晶、八晶常见;而药物晶型多药物在溶出度、药物吸收等多方面具有较大影响;因此多晶型在药物控制方面至关重要。目前没有比较简单的制备索非布韦Ⅷ晶晶型的完整工艺。

发明内容

本发明的目的在于制备一种索非布韦Ⅷ晶晶体,具有方法简单,工艺完整,质量收率高的特点。

本发明提供一种索非布韦VIII晶型的制备方法,包括如下步骤:

1)将索非布韦原料晶型加入三口烧瓶中,加入有机溶剂,体系用水浴升温至40-55℃,搅拌溶清;

2)缓慢将温度将至10-25℃,加入晶种,滴加正庚烷,继续搅拌6h;

3)保温完毕后过滤,固体在50-55℃烘料24h,得白色晶体即得索非布韦VIII晶型。

一种索非布韦VIII晶型的制备方法,包括如下步骤:将索非布韦原料晶型加入三口烧瓶中,用油浴将物料升温至95°,有部分物料熔融,继续升温至135°,待物料全部熔融后,将温度降至130°,逐渐有固体生成,继续保温30min,然后将降至室温,破碎并取出固体,即得索非布韦Ⅷ晶型。

所述步骤1中的索非布韦原料晶型为索非布韦Ⅰ晶型、Ⅵ晶型、水合物及其他任意晶型。

所述步骤1中所述有机溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯。

有益效果:方法简单,工艺完整,质量收率高。

具体实施方式

索非布韦Ⅷ晶种制备:取索非布韦Ⅰ晶10g,加入30ml乙酸乙酯,将体系升温至45°,待体系完全溶清后,用0.22nm微孔滤膜过滤;然后将滤液置于50ml三口烧瓶中,密封,静置放置24h,然后将上层清液倒出,将三口烧瓶壁上颗粒性晶体取出,在-0.09Mpa真空下,50-55°烘料至干。熔点:132.6°XRD([°2Theta](Copper (Cu))):8.45、9.15、14.07、15.50、15.90、16.98、17.43、18.03、19.70、25.59。

实施例1

将索非布韦Ⅰ10g加入三口烧瓶中,加入50ml乙酸乙酯,用水浴升温至45°,搅拌溶清1h,缓慢将温度降至10°,控制转速100rpm,加入0.2g晶种,缓慢滴加50ml正庚烷;滴加完毕后,保温搅拌8h,过滤,固体在50-55度烘料24h,得白色晶体6.55g,质量收率65.5%,熔点132.6°XRD([°2Theta](Copper (Cu))):8.44、9.13、14.07、15.50、15.90、16.98、17.43、18.03、19.70、25.58。

实施例2

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