[发明专利]3β-羟基-5α;8α-过氧雄甾-6-烯-17-(靛红取代)腙衍生物及制备和应用

说明书

本发明公开了一种3β‑羟基‑5α，8α‑过氧雄甾‑6‑烯‑17‑(靛红取代)腙衍生物及制备和应用，属于药物化学技术领域。本发明的3β‑羟基‑5α，8α‑过氧雄甾‑6‑烯‑17‑(靛红取代)腙衍生物结构式如下：R¹表示‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO₂、‑OCH₃、‑OCF₃或‑CH₃；R²表示‑H、‑Cl或‑Br。以去氢表雄酮为原料，先是制备3β‑乙酰氧基‑5‑雄甾烯‑17‑酮，然后经溴代、脱溴反应得到3β‑乙酰氧基‑5，7‑二烯雄甾‑17‑酮中间体，水解还原羟基，然后光照构建5α，8α‑过氧桥，再与水合肼反应得到3β‑羟基‑5α，8α‑过氧雄甾‑6‑烯‑17‑肼中间体，最后进行缩合反应生成3β‑羟基‑5α，8α‑过氧雄甾‑6‑烯‑17‑(靛红取代)腙衍生物。本发明化合物对肝癌、乳腺癌等癌症具有预防和治疗作用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及过氧化甾醇衍生物、制备及应用，尤其涉及3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(靛红取代)腙衍生物及其制备方法和作为预防和治疗肝癌、乳腺癌等癌症及免疫疾病药物的应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类生存的一种恶性疾病，发病率与死亡率呈持续上升趋势。2012年全球有1400万人被诊断患癌，世界卫生组织预测，到2025年，全球每年新增患癌病例将增至1900万，到2030年将增至2200万，到2035年将增至2400万，即20年时间将增加近五成。每年全球有420万人死于癌症。随着全球人口成长与老化，加上愈来愈多人染上不健康的生活习惯，癌症死亡人数可能从每年820万人增至20年之后1300万人。因此，癌症的防治面临严峻的形势。

化学药物治疗、手术治疗和放射治疗的结合使用是现代肿瘤治疗的主要手段。其中，化疗药物起着不可替代的作用。虽然现在已有多种抗肿瘤药物应用于临床，但这些药物的疗效有限，存在耐药问题，且由于对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，均存在不同程度的毒副作用，这些问题都限制了化学治疗药物的应用。因此，开发新的高效低毒的抗肿瘤药物仍然是肿瘤治疗研究的重要内容。

虽然现在新药发现的趋势趋向于基于生物学、基因组学、组合化学和高通量筛选等技术的合理药物设计，但是从天然来源的化合物中寻找抗肿瘤药物仍然具有非常重要的地位。1981年至2006年中，28％的新批准的药物是天然产物或其衍生物，而在已批准的抗肿瘤药物中，42％来源于天然产物。因此，从天然产物的构-效关系出发，设计并开发新的抗肿瘤药物具有显著的理论意义和应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(靛红取代)腙衍生物及其制备方法和作为肝癌、乳腺癌等癌症的预防和治疗药物的应用。

本发明提供了式(I)表示的3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(靛红取代)腙衍生物：

R¹表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-OCH₃、-OCF₃或-CH₃；

R²表示-H、-Cl或-Br。

本发明化合物均具有对肝癌、乳腺癌等癌细胞的增殖抑制作用，其中部分化合物的抑制效果显著。

本发明还提供了3β-羟基-5α，8α-过氧雄甾-6-烯-17-(靛红取代)腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(a)将去氢表雄酮(28.8g，0.1mol)溶解在二氯甲烷100mL中，加入吡啶20mL，将上述体系置于室温条件下，然后将乙酸酐40mL缓慢加入上述体系中，反应4～6小时，得到式(II)表示的3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17-酮；