[发明专利]一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用

说明书

本发明公开了一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用，该脂质材料为叶酸通过化学键R与胆固醇偶联形成的化学物质，所述的脂质材料为叶酸‑R‑胆固醇，其中R为R₁‑(CH₂‑CH₂‑O)_n‑R₂，R₁连接叶酸的谷氨酸末端羧基，R₂连接胆固醇，n为乙二醇链节重复数，n＝9～100。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用。

背景技术

叶酸受体是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，有三种异构体，分别是叶酸受体阿尔法，叶酸受体贝塔和叶酸受体伽马，分子量为37～42kDa。研究表明，叶酸受体在正常组织不表达或低表达，而在多种上皮来源的肿瘤异常高表达，如脑瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、头颈部癌等。叶酸受体的异常表达与肿瘤的进展及病人的不良预后密切相关。基因敲出叶酸受体后，肿瘤恶性程度降低。因此，叶酸受体是肿瘤靶向治疗的重要靶点。叶酸是叶酸受体的天然配体，亲和力约1-2nM。叶酸受体末端谷氨酸残基的羧基可以进行化学修饰，修饰后的叶酸衍生物与叶酸受体的亲和力几乎不受影响，因此羧基端修饰的叶酸衍生物具有靶向叶酸受体的潜力。叶酸修饰的聚乙二醇脂质材料被用作制备靶向叶酸受体纳米载体的主动靶向功能材料，尤其以叶酸-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺和叶酸-聚乙二醇-胆固醇被广泛应用。

然而，由于叶酸末端的谷氨酸有两个游离羧基(α-羧基和γ-羧基)，目前的技术是PEG衍生物直接与叶酸反应得到叶酸-PEG衍生物，由于叶酸末端的α和γ羧基具有类似的反应活性，因此得到的叶酸-PEG衍生物是α和γ羧基均被修饰的混合物，且二者比例随反应条件的变化而变化，由于α和γ羧基被修饰后的性质类似，分离这两种物质十分困难。因为α和γ羧基修饰的叶酸-PEG衍生物具有不同的药物动力学性质，体内分布具有较大差异，在作为药物递送系统的靶向材料时，根据靶器官的不同，所以需要单一羧基(α或γ)修饰的叶酸-PEG衍生物。因此，合成叶酸末端特定羧基的衍生物对于叶酸受体靶向药物的研究具有特殊的意义，能够推动叶酸受体靶向药物的研究与开发。

发明内容

针对以上问题，本发明的目的在于提供一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用，通过分别保护谷氨酸残基的α-羧基或γ-羧基，通过共价键偶联而得到叶酸γ-羧基或α-羧基修饰聚乙二醇-胆固醇偶合物，合成路线及相应产物未见报道，具有较强的创新性。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料为叶酸通过化学键R与胆固醇偶联形成的化学物质，所述的脂质材料为叶酸-R-胆固醇，具体为叶酸α-羧基胆固醇衍生物(I)和叶酸γ-羧基胆固醇衍生物(II)，其化学结构式为：

其中，所述的化学键R由C(碳)、H(氢)、O(氧)、N(氮)或S(硫)中的两种或多种元素组成。

优选的，所述的R为R₁-(CH₂-CH₂-O)_n-R₂，R₁连接叶酸的谷氨酸末端羧基，R₂连接胆固醇，n为乙二醇链节重复数，n＝9～100。

所述的R₁连接叶酸的谷氨酸末端羧基，是阿尔法(α)羧基或者伽玛(γ)羧基。

所述的R₁连接阿尔法(α)羧基形成的偶合物是叶酸阿尔法(α)羧基-R-胆固醇偶合物；R₁连接伽玛(γ)羧基形成的偶合物是叶酸伽玛(γ)羧基-R-胆固醇偶合物。