[发明专利]一种用于糖尿病治疗的纳米药物载体及其组合药物

说明书

本发明公开了一种可以用于皮下胰岛素缓释的纳米药物递送系统，所述药物递送系统包含铁蛋白。胰岛素‑铁蛋白缓释药物递送系统的构建基于铁蛋白与胰岛素亲疏水相互作用介导的自组装。同时，铁蛋白的内部空腔可以装载促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α‑糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP‑4酶抑制剂等药物。本发明的新型蛋白类纳米药物载体具有低免疫源性、可生物降解、高胰岛素及抗血糖药物负载能力、一次给药即可显著控制血糖的优势；同时，也能够实现大批量生产、成本低。本发明的药物载体及其在糖尿病中的应用，具有巨大的社会效益和经济效益，也具有良好的应用前景。

技术领域：

本发明属于纳米生物、生物仿生和生物医药的交叉领域。特别地，本发明公开了一种可以负载胰岛素，并在皮下可以实现胰岛素缓慢释放的纳米药物递送系统，所述递送系统包含铁蛋白。

背景技术

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足，或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其中2型糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。糖尿病及其引发的并发症已成为全球范围内最让人类困扰的疾病之一。国际糖尿病联盟公布的最新数据显示，2017年全球糖尿病成人患者(20～79岁)已达到4.25亿，预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。这意味着，几乎10个人中就有一人患糖尿病。

当糖尿病患者经过饮食和运动治疗以及糖尿病保健教育后，血糖的控制仍不能达到治疗目标时，需采用药物治疗。降糖药可大致分为口服降糖药物和注射降糖药物。目前国内常用的口服降糖药物分为促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制剂等；其中促胰岛素分泌剂类又分为磺脲类和非磺脲类(格列奈类)。注射降糖药物有胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂等。对于血糖过高的糖尿病人来说，注射降糖类药物引起发挥效果快，而成为主流治疗策略。在绝大多数糖尿病患者的治疗中，胰岛素几乎是必须的方案。而在胰岛素的使用历史中，皮下注射是最常用的给药方式。患者长期忍受注射之苦，对于打针的恐惧有时甚至超越对糖尿病的恐惧。同时，因不能做到像正常胰岛细胞一样随血糖变化“按时”递送胰岛素，及时调控血糖，还会引发一系列的并发症。所以，新型注射型胰岛素制剂是当前防治领域所亟需的。

发明内容

申请者在系统研究铁蛋白及铁蛋白类似蛋白结构与功能特点的基础上，根据天然铁蛋白独特的壳核结构，从一个全新的视角仿生合成了一种新型铁蛋白纳米药物载体(Fan等，Nature Nanotech,2012；国际发明专利：PCT/CN2012/075291)。该载体的特点是，由铁蛋白的不同类型亚基均可自组装形成的24聚体笼状蛋白，外壳直径为12nm，内腔直径为8nm。在本发明中，申请者发现，无需任何标记跟修饰，铁蛋白可以通过与胰岛素的亲疏水相互作用，自组装成为纳米颗粒。同时，因为这种相互作用是亲疏水相互作用，进入体内后，在胜利环境下，可以实现胰岛素的长期缓慢释放，从而实现胰岛素长期缓释的目的。

本发明的目的是提供一种可以实现胰岛素皮下长期缓释的纳米药物递送系统；

本发明所提供的纳米药物递送系统，载体缓释胰岛素后，胰岛素仍然具有降血糖功能；

本发明所提供的药物递送系统，由一种天然存在于生物体红的蛋白壳纳米颗粒组成。

本发明所述的蛋白壳可以试基因重组或者是天然的铁蛋白，铁蛋白由12个或者24个重链和轻链亚基以任意比例自组装而成，其中天然铁蛋白可以来源于真核生物、原核生物或者哺乳动物。

本发明所述的蛋白壳，还可以是热休克蛋白(Heat Shock Proteins,HSPs)、Dps蛋白(细胞饥饿状态下DNA保护蛋白，DNAbinding protein from starved cells)或是具有纳米空腔结构的病毒蛋白壳。

本发明所述系统具有与胰岛素及其类似物自组装成为纳米颗粒的能力。

本发明所述的系统，其给药方式为皮下给药或静脉给药。