[发明专利]一种合成巴柳氮钠的方法有效

专利信息
申请号: 201810901436.6 申请日: 2018-08-09
公开(公告)号: CN108997165B 公开(公告)日: 2020-12-11
发明(设计)人: 钟良伟;吴宜艳;高业枝;方典军;郭刚;孙庆发 申请(专利权)人: 大连万福制药有限公司
主分类号: C07C245/08 分类号: C07C245/08;C07C233/83;C07C231/02;C07C237/36;C07C231/12
代理公司: 大连星海专利事务所有限公司 21208 代理人: 杨翠翠
地址: 116318 辽宁*** 国省代码: 辽宁;21
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摘要:
搜索关键词: 一种 合成 巴柳氮钠 方法
【说明书】:

一种合成巴柳氮钠的方法,其属于医药技术领域。该工艺在硝基还原成氨时引用一种Zr12‑TPDC‑Pd作为催化剂,该催化剂用水直接做溶剂,常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到99%以上。在水中直接反应,中间产物不用分离,生产流程大为简化,同时减少有机溶剂带来的环境污染,最终的产品为本品为黄色或赤黄色结晶性粉末;无臭;味微苦,纯度非常高。应用高效Zr12‑TPDC‑Pd催化剂降低了环境污染和后处理的难度;且操作容易,处理简单。采用这种优化后的合成路线,具有产率大幅度提高,降低了成本,提高安全性,节省能源等诸多优点,符合绿色反应的现代化工生产要求。

技术领域

发明涉及一种合成巴柳氮钠的方法,其属于医药中间体技术领域。

背景技术

巴柳氮钠是一种前体药物,口服后以原药到达结肠,在结肠细菌的作用下释放出5-氨基水杨酸(有效成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。5-氨基水杨酸可能是通过阻断结肠中花生四烯酸代谢产物的生成而发挥其减轻炎症的作用,是一种高效低毒新型结肠炎治疗药,主要用于溃疡性结肠盐及轻中度急、慢性结肠炎。治疗轻度至中度活动性溃疡性结肠炎。

但是传统的工艺方法中存在一些问题,在酰化反应,氢化反应,和偶氮反应,每一步的中间体都需要分离,并且催化加氢反应使用金属催化剂Pd,受反应环境影响较大,催化活性降低,不能多次循环,需要投入大量Pd催化剂,并且反应需要甲醇作溶剂,同时反应时间长,温度高,选择性差,产率差,最后还产生重金属和有机溶剂等污染物,最终产物提纯困难;提高成本,给人和环境带了不可避免的灾害所以。因此流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。

发明内容

本发明的目是在硝基氢化还原成氨时,引用一种Zr12-TPDC-Pd作为催化剂,对于Zr12-TPDC-Pd这样的复合材料催化剂,因为水直接做溶剂,酰化产物,还原产物和偶氮产物不需要分离,并且在常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到99%以上。新型Pd-MOFs催化剂代替传统Pd金属催化剂,历经20次循环之后,催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免Pd催化剂氧化,受反应环境影响催化活性降低,使用过量的Pd,减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化这步反应,流程大为简化,生产成本得到降低,实验安全性大幅提高,并且符合绿色现代化生产要求。

本发明所采用的技术方案是:

研发一种高效合成巴柳氮钠的方法,巴柳氮钠的结构式如下:

该方法包括如下步骤:

(1)在三口烧瓶里,依次加入β-丙氨酸,20g氢氧化钠+200g纯净水配制的氢氧化钠水溶液,搅拌溶解。使反应温度降到5℃,然后加入4-硝基苯甲酰氯(少量多次)。在维持5℃的反应温度下,反应3h。得目标产物水溶液,不需后处理直接投下一步。

(2)在上述反应水溶液的三口烧瓶里,加入Zr12-TPDC-Pd,通入H2,搅拌,在室温常压条件下到不吸氢为止。然后缓慢加入盐酸调节PH=1-2,然后搅拌10分钟。

(3)用冰盐浴使反应液缓慢降温至-5℃,然后缓慢滴加已经之前配好的0℃保存的亚硝酸钠溶液,维持反应温度0℃,反应1.5h,得到中间产物重氮盐。然后在0℃下滴加已经配好的水杨酸碱性溶液(将水杨酸加入10%的NaOH和20%Na2CO3溶液中,并且使温度保持在-5℃),滴加完水杨酸碱性溶液之后,用10%NaOH的溶液调节反应液PH=7.5-8.5,然后搅拌3h。然后将反应液倒入冰稀盐酸混合溶液中。然后过滤,干燥。在用70%醋酸水溶液重结晶得到橙黄色片状晶体。得到巴柳氮酸

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