[发明专利]多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib及其制备方法与应用，所述多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib的结构如下：本发明的多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib对APN/CD13具有抑制活性，同时对肿瘤蛋白酶体也具有抑制活性，可用于恶性肿瘤治疗药物的开发。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib及其制备方法与应用。

背景技术

氨肽酶N(APN/CD13)是一种II型跨膜锌离子依赖性金属蛋白酶，属于M1家族的Gluzincins亚族，以同源二聚体糖蛋白的形式结合于细胞膜(Nucleic Acids Res.,1999,27(1):325-331)。APN在多种组织的细胞表面都有表达，例如中枢神经系统突触细胞、滑膜液成纤维细胞、活化的内皮细胞、肝细胞、肠粘膜上皮细胞、胎盘、骨髓始祖细胞、单核细胞、破骨细胞等，尤其在肾脏和肠刷状缘细胞大量富集(Haema.,2003,4(6):453-461)。此外，相比较于正常细胞，APN在多种肿瘤细胞如黑色瘤、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等细胞表面高水平表达。

近年来，全世界多个实验室大量实验研究已经证明：氨肽酶N(APN/CD13)是人肝癌干细胞表面生物标志物，与肝癌的化疗耐药，复发和转移密切相关(J Clin Invest2010,120,3326-3339)；APN/CD13已被证明介导肿瘤微环境中新生血管的生成(PNAS2007,104(11):4588-4593；2012,109(5):1637-1642)。APN/CD13在肿瘤微环境中起重要作用，它通过影响肿瘤组织微环境中某些细胞因子的水平，促进肿瘤组织微血管的生成而加速肿瘤的生长，还能阻止放化疗引起肿瘤组织内癌细胞的活性氧自由基(ROS)的产生而导致其化疗耐药，进而导致免疫功能的缺失。

乌苯美司(Ubenimex，Bestatin)是从网状橄榄链霉菌(Streptomycesolivoreticuli)培养液中分离所得的一种二肽类化合物，于1987年在日本上市作为免疫增强剂用于白血病的治疗；乌苯美司于1998年在国内上市，商品名百士欣。Bestatin具有明显的免疫调节功能和显著的抗肿瘤活性。Bestatin对免疫系统的影响主要体现在它能有效的增强T、B淋巴细胞的功能，同时提高自然杀伤细胞(NK)的杀伤活力。此外，它还可以通过促进集落刺激因子的合成，刺激骨髓细胞的再生及分化，达到调节、增强、兴奋和恢复机体的免疫功能的作用。Bestatin可抑制小鼠黑色瘤高转移株B16BL6侵袭；也能够抑制HUVECs形成管腔结构(Cancer letter,2004,216(1):35-42)。在小鼠移植瘤实验中发现，Bestatin可以抑制肿瘤细胞转移和肿瘤诱发的血管生成(Bio.Pharm,Bull.,1996,19(1):6-10)。Ubenimex作为一个小分子免疫增强剂，在临床上与传统化疗药辅佐治疗各类癌症如白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及其他实体瘤等，证明安全有效。但是，单药使用疗效甚微(Science,2000)。

硼替佐米(Bortezomib，MG-341)，是由美国Millennium公司研发的蛋白酶体抑制剂，2003年经FDA批准上市，临床用于治疗多发性骨髓瘤和复发、难治性套细胞淋巴瘤。硼替佐米在体外对多种恶性肿瘤细胞有明显的增殖抑制作用，而且在一系列血液系统恶性肿瘤及小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌等实体肿瘤中均具有明显的抗肿瘤效应。但由于口服生物利用度低和稳定性的原因，硼替佐米只能注射给药。

枸橼酸伊莎佐米(Ixazomib Citrate,MLN9708)，由武田制药公司研发，是一种口服的、具有高选择性的蛋白酶体抑制剂，于2015年11月20日首次在美国获得批准上市，用于治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤。与已上市的蛋白酶体抑制剂相比，Ixazomib具有以下优势：Ixazomib对硼替佐米等一代抑制剂耐药的多发性骨髓瘤患者仍有效；Ixazomib是口服的蛋白酶体抑制剂，每周只需服用一次；与硼替佐米相比，Ixazomib具有较低的外周神经毒性。