[发明专利]一类冬凌草甲素衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类由以下通式(1)表示的冬凌草甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物及其制备方法和用途。根据本发明的由以下通式(1)表示的冬凌草甲素衍生物水溶性良好，且生物利用度更高。体外生物学实验证明本发明的冬凌草甲素衍生物具有更高的抗肿瘤活性，对自身免疫性疾病具有良好的效果。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体而言，涉及一种冬凌草甲素衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

冬凌草甲素(Oridonin)是从香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二商类(ent-kaurene diterpenoid)天然有机化合物，如下式1所示：

冬凌草甲素是冬凌草的主要有效成分，具有清热解毒、活血化痕、抗菌消炎、抗肿瘤等功效。研究发现，冬凌草甲素具有确切的体内体外抗肿瘤活性，其抗瘤谱也广，如对人体食管癌109细胞系及人体肝癌BEL-7402细胞株均有明显的细胞毒作用，对小鼠艾氏腹水癌、肝癌的腹水型和实体型以及肉瘤S180均有抗肿瘤作用。临床用于治疗原发性肝癌、食管癌和贡门癌等(见刘晨江，赵志j鸣。中国药学杂志，1998,33,577)。冬凌草甲素为二萜类成分，几乎不溶于水，限制了它在临床的应用。人们对冬凌草甲素进行结构修饰，试图找到药理活性更好的化合物，日本学者Fujita小组(见Fujita E,Nagao Y,Kaneko K,etal.Chem.Pharm.Bull,1976,24(9):2118；Fujita E,Nagao Y,Kohno T,eta1.Chem.Pharm.Bull.,1981,29(11):3208；Node M,Sai M,Fuji K,eta1.Chem.Pharm.Bull.,1983,31(4):1433.)对冬凌草甲素的14位进行了结构改造研究，发现14位毗化后的衍生物活性较冬凌草甲素提高了30％。

目前为止冬凌草甲素有关的结构改造主要集中在对羟基和羰基的取代修饰，例如CN 1255502A、CN105418627A等专利申请文件中所示，但对1位的碳碳双键普遍认为是影响其药理性质的结构而未尝改变。

而本申请的发明人经过研究发现对1位的碳碳双键进行修饰可以很好地提高药理学活性，改善冬凌草甲素其衍生物抗肿瘤活性和水溶性等性质，基于此本发明的发明人开发了一系列的冬凌草甲素的衍生化合物，其可以作为进一步开发为新药使用。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了一类由以下通式(1)表示的冬凌草甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物：

其中，所述取代基R1和R2各自独立为氢、C_1–6直链或支链烷基、C_2–6直链或支链烯基、C_2–6直链或支链炔基、C_3–6环烷基；

或者取代基R1和R2通过连接基团彼此连接形成四元至八元含有1至3个杂原子的杂环基，所述连接基团为含有0至3个杂原子的C_1–6亚烷基。

优选地，所述四元至八元含有1至3个杂原子的杂环基中的杂原子选自N、O或S。

优选地，所述取代基R1和R2各自独立为氢、C_1–3直链或支链烷基、C_2–4直链或支链烯基、C_2–4直链或支链炔基。

进一步优选地，所述取代基R1和R2各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丙烯基、丁烯基、丙炔基、丁炔基、环丙基或环丁基。

进一步优选地，所述取代基R1和R2各自独立为甲基、乙基或丙基。