[发明专利]Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用

说明书

本发明的meridianin类生物碱I‑1～I‑7显示出良好的抗植物病毒活性，还表现出一定的杀植物病菌活性，

技术领域

本发明涉及Meridianin类生物碱及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用，属于农业防护技术领域。

背景技术

海洋是地球上最大的资源宝库，其独特的海洋环境(高盐、高压、缺氧、低(恒)温、低(无)光照)产生了生物活性多样、结构丰富的海洋天然产物。到目前为止，已发现海洋生物来源的天然产物超过2.5万种，并且这一数目还在以平均每年1000种的数量增长(Nat.Prod.Rep.2014,31,160-258.；Nat.Prod.Rep.2017,34,235-294.)。在医药领域，许多海洋天然产物展现出了优异的抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗心血管疾病等药用活性(承德医学院学报2017,34,332-336.)；在农用活性方面，也表现出杀虫、除草、抗农业病菌的作用(J.Agric.Food Chem.2003,51,2246-2252.)。因此，从海洋天然产物中发现活性先导化合物已经成为众多科学家们的研究热点。

Meridianin类生物碱是一类从海洋生物中发现并分离得到的天然产物。1998年，Palermo课题组(J.Nat.Prod.1998,61,1130-1132.)报道了从南乔治亚岛被囊动物Aplidium meridianum中分离得到5个新型吲哚类生物碱meridianins A-E(结构式一)。Meridianins B-E表现出对LMM3(murine mamarian adenocarcinoma cell line)的细胞毒性，IC₅₀值依次为11.4，9.3，33.9，11.1μM。

2000年，Yang课题组(Heterocycles,2000,53,1489-1498.)报道了以对甲苯磺酰基保护的6-溴吲哚为原料经四步以39％的总收率首次合成了生物碱meridianin D(反应式一)。首先在吲哚3位溴代，然后在正丁基锂的作用下引入硼酸，最后经过一步关键的Suzuki偶联反应再脱去保护基得到meridianin D。该方法步骤简短，收率较优，但是所用试剂毒性大且危险性高，不易操作。

2001年，Molina课题组(Tetrahedron,2001,57,2355-2363.)以5位或6位溴代的吲哚为原料经四步以总收率分别为43％和51％完成了meridianins C、D的全合成(反应式二)。首先用对甲苯磺酰基对吲哚的N进行保护，再在吲哚三位引入乙酰基，然后与DMF-DMA缩合生成烯胺酮，最后进行一步Bredereck环化，生成meridianins骨架。该方法操作步骤短，收率高，所用试剂都易得，操作简单。

2003年，Palermo课题组(Chem.Pharm.Bull.2003,51,975-977.)完成了吲哚2位含有2-氨基嘧啶的meridianins异构体的合成。经过六步以总收率分别为26％和19％合成了iso-meridianin G和C(反应式三)。反应首先在叔丁氧羰基保护的氨基嘧啶的4位引入乙酰基，再与芳基肼缩合形成腙，最后通过Fischer环化形成吲哚环，并脱掉保护基。

2004年，Meijer课题组(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1703-1707.)发现meridianin类生物碱是一些蛋白质激酶(CDK1，GSK3，和蛋白质激酶A)的有效抑制剂。其中meridianinE对CDK1(周期蛋白依赖性激酶)抑制效果最好，IC₅₀值为0.18μM(表1.1)。

表1 Meridianins类生物碱对CDK1的抑制活性