[发明专利]5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法

说明书

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种5‑(4‑溴苯基)‑4，6‑二氯嘧啶的制备方法。本发明包括以下步骤，利用对溴苯乙酸催化酯化制得对溴苯乙酸甲酯，再与碳酸二甲酯反应合成2‑(4‑溴苯基)‑丙二酸‑1，3‑二乙酯，利用甲脒盐酸盐合环得5‑(4‑溴苯基)‑4，6‑二羟基嘧啶，再经过氯化得产品5‑(4‑溴苯基)‑4，6‑二氯嘧啶。本发明在制备中间体1的过程中，采用固体酸作为催化剂，简化了合成工艺和后处理步骤，且固体酸易分离，可重复利用，节约了资源，降低了生产成本，并且本发明在制备中间体2的过程中，采用甲醇钠替代现有技术中所采用的氢化钠或氨基钠作为碱，提高了反应的安全性，降低了反应成本。同时，采用一锅法制备中间体3，减少了操作步骤。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法。

背景技术

马西替坦(Macitentan)是一种双向内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆制药公司(ActelionPharmaceuticalsInc.)开发。2013年10月18日获美国FDA批准，商品名为Opsumit，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以延缓疾病进展，其化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。

5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶(CAS：146533-41-7)在马西替坦的合成工艺中是一种重要的中间体，以对溴苯乙酸为起始原料合成该中间体，第一步酯化反应，现有技术大都采用浓硫酸或氯化亚砜作为催化剂，正如文献Journal of Medicinal Chemistry 55，7849-7861，2012中公开的合成方法，但以浓硫酸或氯化亚砜作为催化剂具有工艺复杂，后处理麻烦的缺点，并且催化剂难以回收再利用，对资源造成了浪费，提高了生产成本。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提供一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：

一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：向反应釜中加入对溴苯乙酸和固体酸催化剂，再加入甲醇，搅拌升温，回流反应5-6h；将反应液冷却至30℃以下，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入疏水性溶剂搅拌溶解，用水洗涤疏水性溶剂，减压浓缩，得中间体1；

步骤二：向步骤一中所得的中间体1中加入甲醇钠和甲醇，机械搅拌，再加入碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至70-80℃，反应4-8h，得含有中间体2的混合物；

步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入甲脒盐酸盐，搅拌升温至20-30℃，反应15-17h，再经后处理得到中间体3；

步骤四：将步骤三中所得的中间体3经氯化反应得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶。

其中，原料对溴苯乙酸的结构式为：

中间体1的结构式为：

中间体2的结构式为：

中间体3的结构式为：

产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的结构式为：

在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法中，步骤一中的固体酸催化剂为在铁的氧化物、锆的氧化物、钛的氧化物、硅藻土或硅胶上负载有硫酸根的复合物。