[发明专利]一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法，该中间体为大分子钆螯合物诊断造影剂关键中间体。该方法以苄基乙醇胺为起始原料，经过回流分水、脱磺化、聚合反应得到产品N′，N″，N″′，N″″‑四苄基环烯。该方法工艺用甲苯、水和甲醇均可重复利用，可实现资源节约、环境友好，更能够节约成本，产品质量稳定且收率高，适合大规模工业化稳定生产。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法。

背景技术

介入放射学是二十世纪七十年代后期迅速发展起来的一门边缘性学科。它是在医学影像设备的引导下，以影像诊断学和临床诊断学为基础，结合临床治疗学原理，利用导管、导丝等器材对各种疾病进行诊断及治疗的一系列技术。

近几年来，随着医学影像诊断技术水平的提高，以及国内大中型医院的造影装备技术不断加强，在介入放射学的推进下，造影剂从品种到市场均有了快速发展，同时带动了这一类药物的更新换代。造影剂在我国统计分类药物中虽是个小品种，但是市场份额增长较快。

大分子顺磁性显影剂包括大分子钆螯合物、生物大分子修饰的钆螯合物、叶酸修饰的钆螯合物、树状大分子显影剂、脂质体修饰的显影剂和含钆富勒烯显影剂等。在体内，大分子的降解及排泄比小分子慢，因而在血管内的停留时间较长。同时，由于分子体积大使其旋转变慢，能显著提高水质子的弛豫速率。因此使用大分子显影剂可以减少用药量，并对全身多部位进行增强检查。由于这些突出的优点，大分子螯合物已成为显影剂研究的热点之一。由于其可造成肾源性系统纤维化，美国FDA已要求小分子钆基造影剂生产商在其产品标签上增加“黑框”警告，因此对于大分子环状螯合的诊断造影剂需求量猛增。

目前已应用于临床的诊断造影剂主要是6种大分子钆螯合物，其配离子的结构式如下所示。

N′，N″，N″′，N″″-四苄基环烯即是环状螯合物诊断造影剂的关键中间体，以下可以简称为四苄环烯。该中间体的合成方法大致可以分为以下几类：

①Richman-Atkins合成法

该方法是制备环状多胺类化合物的经典方法，以二乙醇胺和二乙基三胺为起始原料，经对甲苯磺酰化、成盐、关环、脱保护基、碱化萃取等5步完成，步骤长、收率低、成本高、污染大。

②Weisman合成法

该方法以二硫代草酰胺和三亚乙基四胺反应得到三环双脒，继而用氢化二异丁基铝(DIBALH)进行双还原，环扩大后即得大环多胺化合物。该方法显而易见的成本高、原料不易得，虽然收率较高可达67％，但成本高昂不具有竞争优势，不可能工业化生产。

③乙二醛缩合法

近年来有多篇专利和论文都涉及到一种用乙二醛水溶液与三亚乙基四胺缩合制备环状多胺化合物，其共同点即是先经过一个刚性结构中间体，再经环化、去保护步骤得到产品。这类方法优点是原料易得、反应条件温和，但收率仍然偏低，最高仅能达到40％。

因此从以上常用的三种方法可见，大环化合物的合成是非常困难的，常伴有较多副反应，如二聚体、三聚体等，必须经过反复的纯化步骤才能得到较高纯度的产物，因此收率普遍不高，成本自然偏高。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供了一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法，该方法能够实现收率高，可工业化生产，且工艺绿色环保。该方法以苄基乙醇胺作为起始原料，反应及后处理采用更绿色经济的方法，收率高、几无污染。

为实现上述目的，本发明采用技术方案可分为三步：