[发明专利]一种温度敏感型的重组人胸腺素β4眼用原位凝胶制剂

说明书

本发明公开了一种温度敏感型，即适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，包含有不同型号的泊洛沙姆，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。该原位凝胶能够在室温条件下以液体状态给药并在眼睛表面形成凝胶。本发明可以增强重组人胸腺素β4药物的稳定性，使药物的效力和保存期延长。

技术领域

本发明涉及一种药物技术领域的眼用药物新剂型-温度敏感型的眼用原位凝胶制剂，具体的说，是一种温度敏感的高分子水溶液，室温条件下为液体状态，给药后在眼角膜形成凝胶状态，延缓药物消除，提高局部生物利用度。

背景技术

干眼症是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。常见的临床表现是眼部干涩，可能伴有眼痒，工作时间长后，眼睛疲劳。当眼睛总是分泌出黏稠白色的丝状物质，扒开眼皮能够发现里面粘著一些白色的物质，甚至能够从眼睛里拉出丝来，并伴有眼痒和异物感等症状时。通常出现这种情况的人可能是患有干眼症或急性过敏性结膜炎。

干眼症的发病率在不断攀升，这与在电脑前工作时注意力集中，眨眼减少有密切联系。面神经瘫的患者，可能出现眼睑闭合困难，特别是在晚上睡觉时，此时角膜暴露在空气中，眼泪蒸发过强，也可能引起干眼症。干眼症也可能是全身免疫性疾病的一种，如干燥综合症的表现。

干眼症的发病机制主要有炎症、细胞凋亡、性激素水平失调等，其中炎症是导致干眼症发病的重要因素。干眼症治疗的终极目标是保护患者的视功能，抑制眼表的炎性反应，恢复眼表面的正常结构及功能。目前的干眼症治疗方法有药物治疗和手术治疗，主要以药物治疗为主。常用药物有人工泪液或自体血清、抗炎药物等，以滴眼液为主，如重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液，玻璃酸钠滴眼液等。虽然临床上使用药物很多，但都不能达到满意的治疗效果。

胸腺素β4(以下简称Tβ4)是人体内天然存在的一种小肽类物质，Tβ4在人脾脏、胸腺、肺和腹膜巨噬细胞中的含量最高，其次是脑、肝、肾脏、睾丸和心脏。天然的Tβ4含有43个氨基酸，分子量约5kDa，等电点为5.1。近年来胸腺素β4(Tβ4)为药物研究的热点。深入研究已经证明：Tβ4是一种多功能分子，在促进创伤和角膜损伤愈合、心肌修复、促进组织再生、血管生成、促心外膜祖细胞分化、促进细胞迁移、抗细胞凋亡和抗炎症等方面起到重要作用，Tβ4可通过增加眼内杯状细胞的数量从而保护眼表泪膜层从而达到治疗干眼症的目的。

CN100360174C中公开了胸腺素β4(Tβ4)在促进眼睛退化逆转或抑制眼睛退化的药物中的应用。Sosne G等人报道了胸腺素β4在小鼠干眼症模型能降低干眼症状(ExpertOpinion on Biological Therapy，15：sup1，155-161)，动物试验剂量为0.1％。

已有报道的胸腺素β4是采用化学合成方法合成的，其结构与天然Tβ4一致，均含有43个氨基酸。其缺点在于化学合成纯度低，含有结构类似的有机杂质及无机杂质，会产生毒副作用。同时，化学合成的胸腺素β4临床上使用剂量大，临床效果一般。同时，化学合成的多肽产量低，工业化生产难度大，不能满足临床使用。本发明人采用基因工程的方法对天然胸腺素β4的N-末端加以定点修饰，易于规模化制备，成本较低，对环境不造成污染，足以满足临床需求。同时，我们出乎意料地发现，本发明中的重组人胸腺素β4在治疗干眼症方面活性明显高于天然胸腺素β4。

另外，临床上应用的眼科制剂通常为固体和液体，据统计，已上市的眼用制剂中，液体型滴眼剂约占眼用制剂70％，因其使用方便，溶液配制，成本低廉，广泛被人们接受，但是药液在眼部停留时间短，在滴入眼睛时需要仰头，并尽量保持姿势，但液体仍避免不了流出影响药效，同时，药液还有可能经眼部流入咽喉或鼻腔，引起不舒适和不必要的副作用，因此凝胶制剂的用眼药物得以开发，眼用凝胶主要是指将药物与可制备成凝胶的辅料混合，得到混悬液或半固态，以及乳剂型的乳胶状粘稠液体。本发明主要以伯洛沙姆、卡波姆等辅料作为制备眼用凝胶的凝胶基质材料。这种剂型眼药可以延长药物与角膜的接触时间，减少刺激性，并保证药效。