[发明专利]一种合成利伐沙班的中间体、合成方法和用途

说明书

本发明公开了一种合成利伐沙班的中间体、合成方法和用途，首先将式Ⅱ结构、式Ⅲ结构先进行加成反应得到相应的氨基醇化合物，再与羰基化试剂进行环化反应，制得式Ⅰ结构化合物；再式Ⅰ结构化合物与氧化剂进行氧化反应，得到已知式Ⅳ结构化合物；其次式Ⅳ结构化合物按照已知方法脱除邻苯二甲酰基，得到已知式Ⅴ结构化合物；最后式Ⅴ结构化合物进行酰化反应得到利伐沙班(式Ⅵ结构)；所述加成反应使用溶剂为异丙醇或乙醇，在室温或加热条件下进行反应。本发明设计了一种合成利伐沙班的中间体、合成方法和用途，本发明具有原料廉价易得、反应条件温和易操作、绿色环保污染少、产率和纯度高、易于工业化等优点。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种合成利伐沙班 的中间体、合成方法和用途。

背景技术

血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病,其发病率、致 残率和死亡率都很高，抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预 防的核心。Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血级联反应中起重 要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，因此抑 制Xa因子能够产生高效的抗凝血作用。

利伐沙班(rivaroxaban，式1)，化学名为5-氯-N-[[(5S)-2- 氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲 基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和强生公司联合开发的首个口服 Xa因子直接抑制剂，能够高度选择性和竞争性直接抑制呈游离 状态的Xa因子，并可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活 性，对血小板聚集没有直接作用，其具有生物利用度高,治疗疾 病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。

作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久， 一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测，这 些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠；临 床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和 肺栓塞的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和 非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。

2008年10月,利伐沙班首先在加拿大和欧盟获得批准上市, 商品名为Xarelto。其后，利伐沙班分别在加拿大、欧盟、南美、 中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，在中国市场 利伐沙班商品名为拜瑞妥。

目前文献报道的利伐沙班的合成方法有以下几种：

1、在专利WO0147919中，使用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、 (S)-2-(环氧乙烷-2-甲基)异吲哚啉-1,3-二酮和5-氯代噻吩 -2-羰基氯三个关键中间体合成了利伐沙班，如式2所示：

2、专利WO2005/068456，US2007149522A1公开了另一条路 线，以2-氯-噻吩-5-甲酰氯与手性胺片段先进行缩合，再转化 成溴代物，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮再进行取代反应实现偶 联，最后成环得到利伐沙班；该路线使用(S)-3-氨基-1,2-丙二 醇作为手性控制试剂，但是不易获得，价格较昂贵，将羟基转 化为溴代物再发生烷基化反应，路线较长，产率不高，如式3：

3、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料， 经缩合和高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢 得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，与手性环氧氯丙烷、羰基二咪 唑反应构建噁唑杂环，再采用Gariel法引入氨基，脱保护后与 2-氯-噻吩-5-甲酰氯反应制得利伐沙班；该路线使用(R)-环氧 氯丙烷作为手性控制试剂，但是直接与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉 酮反应存在消旋问题，影响产物的光学纯度，其反应路线如式4：