[发明专利]新型愈创木薁倍半萜生物碱的合成与应用

说明书

本发明属于合成药物化学领域。具体涉及从柳珊瑚来源的一种愈创木薁倍半萜生物碱新骨架的化学合成和应用。本发明以愈创木薁和哌啶酸为原料，采用化学方法成功设计合成出Muriceidine A。为验证合成方法的通用性，将薁醛与哌啶、甲基哌啶、吡咯、哌啶甲醇、4‑羟基哌啶等氮杂环片段连接，经体外抗肿瘤活性筛选，本发明发现结构优化产物2和3对231、MCF‑7、K562、HCT‑116、Hela、A549、H1975、HUVEC、MGC‑803、SH‑SY5Y、HO8910、Siha、PC‑3和BEL7402这14种肿瘤细胞株的IC₅₀值均低于10μM，因此可用于抗肿瘤药物的研究和开发。

技术领域

本发明属于天然来源的新骨架分子的合成、结构优化及其药用价值领域，具体涉及从中国南海高领类尖柳珊瑚Muriceides collaris中分离得到的一种愈创木薁倍半萜生物碱新骨架的化学合成和应用。

背景技术

本课题组对采自我国南海涠洲岛海域的高领类尖柳珊瑚Muriceides collaris进行了系统的化学成分和生物活性研究，从中分离得到的5个新骨架分子，均为愈创木薁倍半萜生物碱，分别命名为Muriceidine A/B/C。初步生物活性测试表明，该类化合物有较好的抗肿瘤、抗附着等活性。体外抗肿瘤活性研究发现，其中Muriceidine A和C对人白血病细胞K562和HL-60的IC₅₀值均小于10μM。从结构上看，构成该类化合物骨架的两片段分别为愈创木薁和△¹-哌啶酸，其中愈创木薁是从一种春黄菊中分离得到的倍半萜，可以愈创醇为原料经酸煮、脱氢芳构化等步骤转化得到。作为一种典型的多环非苯芳烃化合物，愈创木薁因其电子分布和外观特征而具有特有的理化特性，具有抗炎、抗过敏、抗胃蛋白酶等活性，在药物化学领域具有一定的研究价值。△¹-哌啶酸，简称P2C，是一种特殊的六元环状希弗碱，它是赖氨酸在生物体内的重要代谢中间体，也是多种生物活性分子，如雷帕霉素、尼克霉素、罗哌卡因等必需合成前体之一。因此构成骨架的两片段均具有潜在的药用研究价值。然而，海洋资源可开发的有限性和天然产物提取的高耗低效性限制了该类化合物的进一步药用价值研究与开发。因此，本课题尝试利用化学方法合成此类愈创木薁倍半萜生物碱新骨架化合物，以便进行进一步的药理活性研究。目前，未见有关该类化合物的合成方法及抗肿瘤等生物活性的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种新骨架薁类生物碱的合成、结构优化和应用。

本研究组从采自中国南海的高领类尖柳珊瑚Muriceides collaris中分离得到的一种新天然产物Muriceidine A(1)及其结构改造后产物2和3，结构如下：

本发明是通过如下技术方案实施的：

1.逆合成分析，结合文献，确定新骨架化合物1的反应原料和路线。

断开分子中间的碳碳双键可得薁醛和P2C两个单体。查文献可知，薁醛可由愈创木薁经Vilsmeier-Haack反应得到，愈创木薁是一种廉价易得的市售原料；将P2C环内C＝N饱和化得哌啶酸，哌啶酸也是一种廉价易得的市售原料；薁醛与P2C的缩合，参考文献(Zoltewicz J A,Prokai-Tatrai K,Bloom L et al.Heterocycles,1993,35(1):171-180.)所报道的苯甲醛与假木贼碱的缩合方法，最终确定了目标分子的合成方案。

2.通过调整反应时间、反应温度、加料顺序、酸/碱比例、原料浓度等因素确定基本骨架分子1的最适反应条件，详情如表1所示。

表1化合物1的反应条件探索