[发明专利]一种依非韦伦关键中间体的合成方法

说明书

本发明提供一种依非韦伦关键中间体的合成方法，包括以下步骤：将对氯苯胺与特戊酰氯反应保护氨基得N‑(4‑氯苯基)‑2,2‑二甲基丙酰胺；上述产物和三氟乙酸酐在三氯化铝作用下经傅‑克酰基化反应后，在酸性条件下水解得4‑氯‑2‑三氟乙酰基苯胺盐酸盐；然后经碱化得4‑氯‑2‑三氟乙酰基苯胺，与配体(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)‑1‑丙醇形成的催化体系中与环丙乙炔氯化镁反应，经不对称自催化反应制得依非韦伦关键中间体。本发明提供的依非韦伦关键中间体的合成方法，原料价廉易得，所用试剂毒性低，反应条件温和，不需要频繁地进行氨基保护和脱保护，路线简洁，各步反应收率优良，总收率高。

技术领域

本发明属于依非韦伦的制备技术领域，具体涉及一种依非韦伦关键中间体的合成方法。

背景技术

依非韦伦，化学名为(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮。依非韦伦是首选的一线抗HIV病毒药物，属人免疫缺陷病毒–1型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂，通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。依非韦伦适用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。

(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇是合成依非韦伦的关键中间体，现有的合成方法是对氯苯胺经氨基保护后，用正丁基锂和三氟乙酸乙酯进行苯环上的三氟乙酰化，然后氨基脱保护得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐，经碱化得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，经4-甲氧基苄醇保护氨基后，在正丁基锂、环丙乙炔和配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇作用下，于-50℃不对称合成(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇，然后经硼氢化钠脱氨基保护得依非韦伦的关键中间体，总收率62％。该法中有机配体价昂且用量较大；使用了危险试剂正丁基锂，且不对称合成反应需在低温(-50℃)下进行，反应条件苛刻，需频繁进行氨基保护和脱保护，操作繁琐，不适合工业生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种依非韦伦关键中间体的合成方法，原料价廉易得，所用试剂毒性低，反应条件温和，不需要频繁地进行氨基保护和脱保护，路线简洁，各步反应收率优良，总收率高。

本发明提供了如下的技术方案：

一种依非韦伦关键中间体的合成方法，包括以下步骤：

S1：将对氯苯胺与特戊酰氯反应保护氨基得N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺；

S2：S1中获得的N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺和三氟乙酸酐在三氯化铝作用下经傅-克酰基化反应后，在酸性条件下水解得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐；

S3：S2获得的4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐经碱化得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐在氯化锌和配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇形成的催化体系中与环丙乙炔氯化镁反应，同时加入少量纯品(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇经不对称自催化反应制得依非韦伦关键中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇，反应式为：

优选的，所述S1中对氯苯胺的溶解溶剂为甲基叔丁基醚和氢氧化钠溶液的混合液。

优选的，所述S1中的反应条件为先在10～15℃下保温搅拌反应2h，再升至室温搅拌反应4h。

优选的，所述S2中的反应条件为室温下搅拌反应4h。

优选的，配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇与4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的摩尔比为0.4∶1。