[发明专利]一种具有光活性的多联吡啶钌配合物及其应用

说明书

本发明基于[Ru(bpy)₃]²⁺为核心的多联吡啶钌配合物，通过对其配体进行修饰，合成了具有不同共轭体系的Ru(II)配合物，并研究了配体共轭结构对该类配合物单线态氧产率的影响。在对肿瘤的光动力学治疗中，本发明所述的配合物具有最大单线态氧产率，在光照下不仅具有更高的光毒性，同时细胞对配合物的摄取量也得到了提高，摄取量的提升导致了其进入细胞后可能的化学抗癌作用，进一步提高了其抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于金属配合物领域，具体涉及一种具有光活性的多联吡啶钌配合物及其应用

背景技术

癌症已经成为人类健康的第二大杀手，严重危害着人类的生命，联合国癌症署日前指出，到2030年，每年将有超过1300万人死于癌症。化疗药物、生物制剂以及靶向药物等是目前最为常用的抗癌药物。其中，化疗药物是治疗癌症的主要手段。在化疗药物中，铂类药物的临床使用率超过了50％。铂类药物的抗癌机理通常为与DNA结合，通过改变DNA的空间结构，抑制DNA的复制与转录，来阻止肿瘤细胞的增殖，但肿瘤细胞对铂类抗癌药物的自身的或者获得性的抗药性限制了该类药物的临床使用。另外，在癌症的治疗过程中，铂类抗肿瘤药物出现了严重的副作用，例如肾毒性、神经毒性、血小板减少症和嗜中性白血球减少症等。为了减少化疗药物的毒副作用，寻找新型非铂系金属抗肿瘤化合物成为了目前研究的热点。

国际上普遍认为钌配合物具有对人体正常细胞毒性低，容易被人体吸收，生物半衰期短，容易被排泄等特点，欧盟于1997年还专门成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组(COST D8)专门加强钌抗癌药物的研究。光动力治疗指在氧气和光敏剂存在下，通过光照损伤细胞或组织的治疗方式。光动力治疗药物具有高度的选择性和组织定位性，并且由于其只在光照下对组织产生毒性，这就大幅度减少了常见化疗药物的副作用。目前有抗肿瘤活性的钌化合物按照配体的不同主要分为氨和亚胺类，多吡啶类，乙二胺四乙酸类，二甲基亚砜(DMSO)类。在已经报道的工作中，有多种钌配合物表现出了很好的抗肿瘤活性，其中某些钌配合物目前已经进入I期或II期临床阶段。由于多吡啶类钌配合物具有的独特的光物理和光化学性质，如良好的水溶性，很强的单线态氧量子产率，磷光寿命长，以及优良的光稳定性，使其成为理想的光动力治疗候选药物。

多吡啶类钌配合物在合成方面的研究很早，但早期主要研究他们在光化学、光物理和电化学方面的性质，用于抗肿瘤方面的研究很少。直到上世纪90年代，才见到mer-[Ru(terpy)Cl₃]对LS/BL鼠腹水癌表现出活性的相关研究报道。加拿大阿卡迪亚大学McFarland教授报道了基于配体内三重激发态的磷光寿命超长(22-270ms)的多联吡啶钌配合物。该配合物处理对氧气浓度需求非常低的Malme-3M细胞株，在7J/cm²的白光照射下光毒性为200nM，而其暗毒性仅为62mM。目前提高多联吡啶钌类光敏剂的单线态氧产率和解决该类光敏剂的细胞摄取能力不足问题是目前该类光敏剂研究的热点。

发明内容

本发明基于[Ru(bpy)₃]²⁺为核心的多联吡啶钌配合物，通过对其配体进行修饰，合成了具有不同共轭体系的Ru(II)配合物，并研究了配体共轭结构对该类配合物单线态氧产率的影响。在对肿瘤的光动力学治疗中，本发明所述的配合物具有最大单线态氧产率，在光照下不仅具有更高的光毒性，同时细胞对配合物的摄取量也得到了提高，摄取量的提升导致了其进入细胞后可能的化学抗癌作用，进一步提高了其抗肿瘤活性。

本发明具体技术方案如下：

一种多联吡啶钌配合物，具有如下结构：

上述多联吡啶钌配合物，其特征在于所述配合物可以进一步与阴离子结合，所述阴离子选自Cl^-、Br^-，I^-，NO₃^-或PF₄^-。