[发明专利]一种苏沃雷生的精制方法有效

专利信息
申请号: 201810916136.5 申请日: 2018-08-13
公开(公告)号: CN110818701B 公开(公告)日: 2023-01-17
发明(设计)人: 邹贻泉;徐镜人;蔡伟;顾国庆;宣景安;朱云龙;刘金凤;刘正芳;王辉;陈令武;胡涛 申请(专利权)人: 扬子江药业集团有限公司
主分类号: C07D413/14 分类号: C07D413/14
代理公司: 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 代理人: 牛利民;张奎燕
地址: 225321 江*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 苏沃雷生 精制 方法
【说明书】:

本发明公开了一种苏沃雷生的精制方法,该方法包括:将苏沃雷生粗品在醇类的水溶液中溶解,加热溶清,过滤,降温冷却析晶,过滤洗涤干燥制得苏沃雷生精制品。该方法能够获得异构体杂质含量低,纯度高的苏沃雷生。本发明的精制方法易操作、低成本、无污染,适用于大批量工业化生产;而且仅经过一次精制,色谱纯度可达到99.8%以上,异构体小于0.1%,收率90%以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种苏沃雷生的精制方法。

背景技术

苏沃雷生(商品名:Belsomra),是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂,作用机制新颖,可明显缩短失眠症患者的入睡前所需时间(sTSO),缩短第二天睡眠后的清醒时间(WASO),由于靶向性强,副作用少于传统的GABA激动剂,没有停药后的反跳性失眠,且无中枢神经系统、呼吸功能抑制作用。它是首个获批的Orexin受体拮抗剂,临床上用于治疗失眠等疾病;其化学结构式如下所示:

在苏沃雷生的制备过程中,粗品杂质情况复杂,见下表。

而现有技术中苏沃雷生精制方法仅有两种,如默沙东原研专利WO2013169610、山德士公司专利WO2016020406A、US2017217947A等公开了粗品精制方法。该类方法使用乙腈和水混合溶剂精制,制得精品收率低,纯度无法达到药用级API的标准。且所用溶剂乙腈为二类溶剂,不符合ICH指导原则中原料药精制溶剂优先选择三类溶剂的要求。

中国专利CN1070211955A、CN106916149A、CN105367506A公开了苏沃雷生的精制方法:使用一定比例的乙酸异丙酯和正庚烷回流溶清,降温、析晶、过滤、烘干后得苏沃雷生精制品;但是,该方法精制除杂效果差,纯度无法达到药用级API的标准。

发明内容

本发明人令人惊奇地开发了一种安全环保、条件温和的苏沃雷生精制方法。该方法能够简便地获得高纯度苏沃雷生精制品,得到的产品性状好,纯度和收率高、可操作性强更适用于工业化大批量生产。

本发明提供一种苏沃雷生的精制方法,该方法以C1-C4醇类和纯化水作为混合溶剂,经加入苏沃雷生粗品升温溶清,滤去机械杂质,梯度降温析晶,过滤,干燥即制得苏沃雷生精制品。该方法克服了现有技术存在的不足。

在本发明的实施方案中,本发明提供了一种苏沃雷生的精制方法,包括如下步骤:

(1)在反应罐中加入苏沃雷生粗品、C1-C4烷醇1和纯化水;升温至50~90℃温度,使所述苏沃雷生粗品溶解澄清,第一次保温;

(2)将步骤(1)保温后的产物过滤,除去机械杂质,当滤液中有固体析出时,升温至50-90℃使其完全溶解后,降温至20±5℃,第二次保温,再过滤;

(3)将步骤(2)再过滤得到的滤饼用C1-C4烷醇2-水混合溶液淋洗1-3次;

(4)将步骤(3)得到的滤饼进行干燥,得到苏沃雷生精制品。

在本发明的实施方案中,本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法,其中,所述苏沃雷生粗品的纯度为98%以上。如果采用纯度低于98%的苏沃雷生粗品,可能会导致步骤(4)所得成品的有关物质检测不合格,可以采用两次以上本申请精制方法的步骤(1)至(4)来实现有关物质检测合格。

在本发明的实施方案中,本发明提供的一种苏沃雷生的精制方法,其中,步骤(1)中所述C1-C4烷醇1和步骤(3)中所述C1-C4烷醇2可以相同或不同,各自独立地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或者多种的混合物,优选地为乙醇。

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