[发明专利]一种阿法替尼类似物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种阿法替尼类似物，化学名称为：N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]-6-喹唑啉基]-4-二甲基氨基-3-磺酰基丁酰胺，化学结构如式Ⅰ所示：

2.如权利要求1所述阿法替尼类似物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(SM1)加入到极性非质子有机溶剂1中，降温至-15℃～5℃，并滴加二氯亚砜，加毕后升温至20℃～40℃搅拌反应，反应完全后得反式-4-二甲基胺基-2-丁烯-酰氯盐酸盐(中间体M1)溶液；

(2)将步骤(1)得到的中间体M1溶液降温至-10℃～5℃，并在-10℃～5℃下滴加N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6,-二胺(SM2)的极性非质子有机溶剂2溶液，升温至10℃～30℃反应，反应完全后减压浓缩，加水淬灭，经后处理，得到N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]-6-喹唑啉基]-4-二甲基氨基-3-磺酰基丁酰胺(I)粗品；

(3)将步骤(2)得到的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]-6-喹唑啉基]-4-二甲基氨基-3-磺酰基丁酰胺(I)粗品加入纯化水中，用无机碱水溶液调节pH值大于7，使体系逐渐溶清，过滤，收集滤液；然后，用无机酸水溶液调节滤液pH值小于7，析出固体，降温析晶，抽滤得到N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃]氧基]-6-喹唑啉基]-4-二甲基氨基-3-磺酰基丁酰胺。

3.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述SM1与SM2的摩尔比为1.2:1～4:1，优选地为2.0:1；

任选地，步骤(1)所述极性非质子有机溶剂1为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种，优选地为四氢呋喃；该有机溶剂1和SM2的体积质量比(V/m，单位为ml:g)为6:1～12:1，优选地为10:1；

任选地，步骤(1)所述二氯亚砜与SM1的摩尔比为1.5:1～3:1，优选地为2:1；

任选地，步骤(1)所述降温的温度为-15℃～0℃；

任选地，步骤(1)所述反应的温度为25℃～30℃；

任选地，步骤(1)所述反应完全为反应0.5h～2h，优选地为1h。

4.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(2)所述滴加SM2时体系的温度为-10℃～-5℃；

任选地，步骤(2)所述极性非质子有机溶剂2为N-甲基吡咯烷酮和丙酮中的一种，优选地为N-甲基吡咯烷酮；

任选地，步骤(2)所述SM2的极性非质子有机溶剂2溶液中SM2与极性非质子有机溶剂2的质量体积比(m/V，单位为g:ml)为1:4～1:9，优选地为1:6；

任选地，步骤(2)所述反应的温度为20℃～25℃；

任选地，步骤(2)所述反应完全为反应2h～6h，优选地为4h；

任选地，步骤(2)所述淬灭用水量与SM2质量比为20:1～60:1，优选地为40:1。

5.如权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)所述后处理为用10重量％氢氧化钠水溶液调节pH值，再用乙酸乙酯洗涤2-4次，收集水相，在2℃～8℃静置，抽滤。

6.如权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(2)所述在2℃～8℃静置的时间为8h～20h，优选地为15h。

7.如权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(2)用10重量％氢氧化钠溶液调节pH至5.0～7.0，优选地为6.5～7.0。

8.如权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(2)所述洗涤用乙酸乙酯与SM2的体积质量比(V/m，单位为ml:g)为10:1～50:1，优选地为30:1。