[发明专利]一种（3R，4S）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法

权利要求书

1.一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于，从(E)-丁-2-烯酸乙酯为原料出发，经六步反应得到(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，其合成路线如下：

所述的化学合成方法为：

(A)将(E)-丁-2-烯酸乙酯，溶于二氯甲烷中，加入N-(甲氧基甲基)(苯基)-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺，降温，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室温，反应结束后得(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯；

(B)将(3S，4S)-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯，加入到乙醇和盐酸中，氮气保护，加入氢氧化钯碳催化剂，室温，反应结束后得到(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐；

(C)将(3S，4S)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸盐加入到水中，加入碳酸钾和甲基叔丁基醚，控制温度，滴加氯甲酸苄酯，反应结束后得到(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯；

(D)将(3S，4S)-1-苄基3-乙基-4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯，加入磷酸二氢钾中，加入酶435和甲基叔丁基醚，室温，反应结束得到(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸；

(E)将(3R，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-羧酸，溶于叔丁醇中，加入三乙胺和叠氮磷酸二苯酯，室温搅拌0.5h，控制反应温度，反应结束得到(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯；

(F)将(3R，4S)-3-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯，溶于甲醇中，氮气保护，加入钯碳催化剂，反应结束得到(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤A中，滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液时，浓度为4-4.5M，反应温度为0-10℃。

3.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐化学合成方法，其特征在于：所述步骤B中，所采用盐酸为浓盐酸。

4.根据权利要求1所述的(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤C中，加入碳酸钾时，反应温度为10℃左右，滴加氯甲酸苄酯时，反应温度为0-10℃。

5.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤D中，加入磷酸二氢钾时，PH为6-8，浓度为0.5-1M，体系反应温度为20-25℃，反应时间为15-20天。

6.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤E中，滴加叠氮磷酸二苯酯时。反应温度为0-20℃。

7.根据权利要求1所述的一种(3R，4S)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法，其特征在于：所述步骤F中，加入的钯碳催化剂的含量为5％。