[发明专利]一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备方法，所述缓释微丸由内至外依次为缓释丸芯、速释层、隔离层和肠溶层，其特征在于将骨架型缓释与肠溶膜控缓释双重机制有机结合，采用挤出滚圆工艺、层积上药以及流化床包衣工艺有机结合，严格控制关键工艺参数，首次采用上述工艺制备出盐酸二甲双胍缓释微丸，既避免盐酸二甲双胍对人体胃部刺激，又达到缓释长效的特点，保证药物24h有效，提高患者用药依从性，降低副作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释微丸及其制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍是双胍类降糖药，用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。随着糖尿病患者人数增加，越来越多的患者选择盐酸二甲双胍作为治疗药物，盐酸二甲双胍的销售量逐年增加。然而现在市售的盐酸二甲双胍肠溶剂型每日均需服用2~3次，服用次数过多，且服用后易发生胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、腹胀、消化不良、胃灼热等其他不良反应，作为患者需长期服用的药物，次数多则易遗忘，且每日多次服药，也增加不良反应发生的次数，患者难以承受。因此，亟需开发出一种服用次数少、且不良反应发生率低的盐酸二甲双胍制剂。

经研究发现，盐酸二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生发挥降糖作用，He Ling等发现二甲双胍的药物浓度饱和、浓度一般或浓度过少时均能发挥降糖作用，只是药物浓度不同，药理效应不同，过饱和浓度的二甲双胍通过抑制线粒体中的复合物而增加AMP水平并且随后抑制腺苷酸环化酶活性来阻断cAMP-PKA通道来抑制葡萄糖产生；在门静脉中发现的二甲双胍激活AMPK，其通过磷酸化CBP和CRTC2抑制葡糖异生基因表达；二甲双胍药理还浓缩抑制线粒体甘油3-磷酸脱氢酶，促使胞质NADH水平增加，能消耗乳酸和降解糖异生；然而，NADH也在GAPDH酶促步骤中消耗于糖异生（Metformin Action：Concentrations Matter，Ling He等，Cell Metabolism 21,2015年2月3日）。上述研究说明了能起降糖作用的二甲双胍的浓度范围非常宽泛。此外，科学研究还发现口服二甲双胍后，约40%在小肠上段（十二指肠及近端空肠）吸收，仅有约10%在回肠及大肠吸收，二甲双胍在胃内即使释放，但几乎不被人体所吸收，且在胃内释放的二甲双胍会导致前述各种不良反应。因此，如何既控制二甲双胍在胃内不释放仅在肠道内释放，且疗效持续时间能保持一天仅服用一次是本发明研究的主要目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，该肠溶缓释微丸在胃内不释放、仅在肠道内释放且药效能持续24h，可减少伸至避免给药后的胃肠道副反应，提高患者的用药依从性，增加生物利用度。

本发明的另一目的在于提供一种盐酸二甲双胍肠溶缓释胶囊的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸，所述肠溶缓释微丸包括含药缓释丸芯、速释层、隔离层和肠溶层，所述含药缓释丸芯为骨架型缓释丸芯，所述速释层包括盐酸二甲双胍和适量的粘合剂，所述隔离层包括第一成分和第二成分，所述肠溶层包括肠溶材料、抗粘剂和增塑剂。

进一步的，所述骨架型缓释丸芯包括盐酸二甲双胍和缓释材料。所述缓释材料选自HPMC、HPC中的一种或几种，优选HPMC K4M/HPMC K100M/HPMC K200M，HPC HXF，HPC JXF，更优选HPMC K100M。缓释丸芯中盐酸二甲双胍的重量百分比为70%，缓释材料的占丸芯总重量的百分比为20-25%。

进一步的，所述速释层中粘合剂可选自低粘度的HPMC、PVP K30中的一种或几种，优选HPMC E3,HPMC E5,PVP K30，更优选PVP K30，所述粘合剂的重量占微丸总重量的百分比为5%。所述速释层中盐酸二甲双胍的重量占微丸总重量的的百分比为30%。