[发明专利]一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用

说明书

本发明公开了一种吲哚啉‑2‑酮类化合物的合成方法及其应用。所述合成方法包括：使2‑硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德反应，制得2‑硝基肉桂酸酯类化合物；或者，使2‑硝基肉桂酸类化合物与醇酯化反应，制得2‑硝基肉桂酸酯类化合物；在钯催化条件下，使2‑硝基肉桂酸酯类化合物与CO进行氢酰胺化反应，形成吲哚啉‑2‑酮类化合物。与现有技术相比，本发明提供的六氢吡咯吲哚类生物碱关键中间体‑吲哚啉‑2‑酮类化合物的合成方法总产率较高，反应步骤少，后处理简单，易提纯，应用前景广泛。

技术领域

本发明涉及一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法，尤其涉及一种合成六氢吡咯吲哚类生物碱关键中间体-吲哚啉-2-酮的方法及其应用，属于有机合成化学技术领域。

背景技术

含有六氢吡咯吲哚(hexahydropyrrolo[2，3-b]indole，简称HPI)结构单元的化合物是一种生物碱，在自然界中广泛存在。这些生物碱通常具有多种生物活性。例如从卡拉巴豆植物中分离得到的毒扁豆碱((式(a))-Physostigmine)具有抑制乙酰胆碱酯酶、抗老年痴呆、抗有机膦中毒、治疗青光眼、肌肉无力等良好的生物活性。

另外还有很多从海洋微生物中提取的天然产物如Flustramine A-M、Flustramides A，B和E、Dihydroflustramine C、Debromoflustramines B和H等都是含有六氢吡咯吲哚结构单元的化合物。鉴于六氢吡咯吲哚类生物碱的天然产物种类繁多，且具有丰富的生物活性，研究其全合成或其关键中间体的合成具有重要的意义。

吲哚啉-2-酮(式I)是合成HPI骨架化合物的一个关键中间体。该中间体的合成方法比较多。例如，吲哚氧化，以苯胺为起始原料经过酰胺化、付克烷基化反应得到，邻氨基苯乙醇衍生物的氧化环化，酰肼的分子内氧化偶联，邻硝基苯乙酸衍生物的还原环化等。

上述提到的氧化反应，后处理困难，付克烷基化会产生大量的废酸，不利于环境的保护；并且产率通常较低，副产物多，难提纯。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用，以克服现有技术的不足。

本发明实施例提供了一种吲哚啉2酮类化合物的合成方法，其包括：

(1)使2-硝基苯甲醛类化合物、碱与膦叶立德反应，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物，

或者，使2-硝基肉桂酸类化合物与醇进行酯化反应，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物；

(2)在钯催化条件下，使2-硝基肉桂酸酯类化合物与CO进行氢酰胺化反应，形成吲哚啉-2-酮类化合物。

在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶1∶1～1∶1.5∶1.5的2-硝基苯甲醛、碱与膦叶立德的第一混合反应体系于25～60℃反应12～20h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。

进一步地，所述2-硝基苯甲醛类化合物具有式(II)所示的结构，所述2-硝基肉桂酸酯类化合物具有式(III)所示的结构：

其中，R包括氢、烷基、芳基、甲氧基、乙酰基、乙酰氧基、乙酰胺基、氟、氯、溴或碘，R′包括烷基。

进一步地，所述碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的任意一种或两种以上的组合。

在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含2-硝基肉桂酸类化合物与醇的第二混合反应体系于50～100℃温度下搅拌0.5～12h，制得2-硝基肉桂酸酯类化合物。

进一步地，所述2-硝基肉桂酸类化合物具有式(IV)所示的结构：