[发明专利]靶向NK1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用

权利要求书

1.如下式II所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，X₁为N，X₂和X₃为-CH-；

R₁选自

L为化学键；

R₂和R₃与其所连接的氮原子一起形成

R₄选自甲基；

R₅选自-C(O)Y₂R_e；

Y₂为化学键；

R_e选自被一个或多个R_b取代的苯基；

每一个R_b相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-CN、被一个或多个R_c取代的C_1-6烷基；

每一个R_c相同或不同，彼此独立地选自-F、-Cl、-CN。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R₅选自下列基团：

3.选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：

4.如权利要求1或2所述化合物的制备方法，包括如下路线(A)：

其中，步骤i-A中，上述5-羧基-2-氯吡啶先在二氯亚砜中回流反应，反应完成后，继续在二氯甲烷中和N,N-二异丙基乙胺的存在下与叔丁胺反应得到化合物A-1；

步骤ii-A中，化合物A-1在四氢呋喃中，O-甲苯基氯化镁及二氯二氰基苯醌或者醋酸锰的存在下反应得到化合物A-2；

步骤iii-A中，化合物A-2在异丙醇中，氮甲基哌嗪的存在下反应得到化合物A-3；

步骤iv-A中，化合物A-3与甲磺酸反应得到化合物A-4；

步骤v-A中，化合物A-4在甲醇中，N-溴代丁二酰亚胺、甲醇钠的存在下得到化合物A-5；

步骤vi-A中，化合物A-5在甲苯中，红铝的存在下反应得到化合物A-6；

步骤vii-A中，化合物A-6在二氯甲烷中，N,N-二异丙基乙胺的存在下反应得到目标化合物，其中R₅具有权利要求1或2所述的定义。

5.药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种，以及任选地包含至少一种药学上可接受的辅料。

6.如权利要求5所述的药物组合物，还包含至少另一种其他活性成分，所述其他活性成分选自具有抗恶心、呕吐活性或具有缓解恶心、呕吐症状活性的化合物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述其他活性成分选自5-羟色胺3受体拮抗剂。

8.如权利要求6或7所述的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂。

9.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗恶心呕吐或缓解恶心、呕吐症状。

10.如权利要求9所述的用途，其中所述恶心呕吐为化疗或其相关治疗引起的恶心呕吐。