[发明专利]恶唑类衍生物及其制备方法和在疼痛中的应用

说明书

本发明公开了一种恶唑类衍生物及其制备方法和在疼痛中的应用，恶唑类衍生物结构式为其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自‑H或者‑OCH₃。经过测试的化合物对于人和大鼠脂肪酰胺水解酶具有很好地抑制活性，实施例一～实施例四对hFAAH的IC₅₀值在9nM至16nM范围内，对rFAAH的IC₅₀值在132nM至152nM范围内，具有选择性优势，说明本发明化合物可以用于治疗疼痛，所述疼痛可以为术后痛、慢性痛、癌性疼痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛。

技术领域

本发明属于药物化学、药物分析、药物制剂和药物活性测试等领域的结合，涉及恶唑类衍生物及其制备方法和在疼痛中的应用，所述疼痛为术后痛、慢性痛、癌性疼痛、癌症化疗引起的疼痛、神经痛、伤害感受性痛、炎性痛。

背景技术

疼痛是机体受到伤害性刺激所引起的一种不愉快感觉和情感体验。疼痛已被列为继呼吸、脉搏、血压、体温之后的第五大生命体征。目前大部分医院已经单独设立疼痛科以缓解病人疾苦，疼痛也是神经内科重要项目。

脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase，FAAH)是一种内膜酰胺信号家族蛋白酶，是生物体内许多具有生物活性的脂肪酰胺信使脂质分子(fatty acid amides，FAAs)的主要催化水解代谢酶。研究表明FAAH参与了多种信号通路的调控，与疼痛、焦虑、睡眠紊乱等多种疾病的发生发展具有密切的关系。当前基于FAAH信号通路治疗疼痛已成为一个研究热点。

FAAH的催化中心是Ser241、Ser217和Lysl42构成的催化三联体，并含有多个通道及腔室，包括膜接入通道(membrane access channel，MAC)，将活性部位与酶定位膜表面相连；细胞质接入通道，允许亲水性物质退出活性中心(cytosolic access channel)；结合脂肪酸链的疏水区域称为脂肪酸链结合区(acyl chain-binding pocket，ABP)，可调节共晶体抑制剂的脂肪酸链。

尽管目前还未有FAAH抑制剂上市，但已有多个药物处于临床及临床前生物活性测试阶段。据Thomson Reuters Cortellis数据库统计，目前有多个药物处于研究阶段。

发明内容

本发明的目的之一在于设计并提供一种新型的恶唑类衍生物，其结构如式I所示

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自-H或者-OCH₃。

进一步地，新型的恶唑类衍生物式I具体结构选自：

本发明的另一目的在于提供一种新型的恶唑类衍生物式I的合成路线：

进一步地，具体的合成步骤为：

1)在合适的溶剂中，化合物1与2,2-二甲氧基乙烷-1-胺发生酰胺化反应，生成化合物2；

2)化合物2中的羟基与溴甲基苯发生亲核取代反应生成醚也即化合物3；

3)化合物3在一定浓度的盐酸的作用下发生水解，生成化合物4；

4)化合物4发生环化反应生成化合物5；

5)化合物5再与相应的胺发生反应生成对应的最终产物。