[发明专利]近红外染料、其靶向成像剂、纳米载体和抗癌药物及应用

说明书

本发明公开一类近红外荧光染料、其构建的靶向成像剂、纳米载体和抗癌药物及应用。本发明所述近红外荧光染料与亲水性树状分子通过环境敏感键连接形成具有自组装能力的两亲性树状分子。亲水性树状分子以赖氨酸和精氨酸为骨架结构时，具有良好的肿瘤靶向性和穿膜性。两亲性分子还具有硝基还原酶响应性，能自组装成纳米脂质体或胶束或囊泡，用于基因和/或药物载体，所述载体在肿瘤微环境中解组装，释放基因和/或药物，以实现治疗目的。该两亲性分子还可在近红外光照下产生活性氧，可用于光动力治疗。所述分子在自组装前后和解组装后都是荧光淬灭状态，仅在肿瘤细胞硝基还原酶作用下才会产生荧光增强，且穿透能力更强，更精准。

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别是靶向诊疗领域，具体涉及一种近红外染料、由该近红外染料构建的靶向成像剂、纳米载体和抗癌药物，及它们的应用。

背景技术

目前为止，人类健康仍然受到某些疾病的严重威胁，比如：心脑血管疾病、恶性肿瘤和糖尿病等。对于癌症治疗，常用的治疗手段主要有：手术治疗、放射治疗和化学治疗。而基因治疗作为一种新型的治疗方式已经越来越受到人们的关注。基因治疗是最有希望彻底治愈肿瘤的手段，而基因治疗成功的关键在于基因载体的选择。众所周知，基因载体主要包括病毒类载体和非病毒类载体。病毒类载体是发展最早，基因转染效果也最好的一类载体，但是由于多年来临床发现，病毒类载体具有免疫原性较高，易引发炎症，易产生突变等特性，因此限制了其实际应用。为了解决这一问题，非病毒类载体应运而生。常用的非病毒类载体包括脂质体、聚合物胶束、树状大分子和无机纳米颗粒等。其中商品化的脂质体2000和聚乙烯亚胺(MW＝25000)具有很好的基因转染效率，已经作为体外基因转染的“金标准”使用。而树状大分子比如PAMAM也具有很高的基因转染效率。另外，近年来光热治疗和光动力治疗也逐渐成为研究的热点。作为一种辅助的治疗手段，光热治疗和光动力治疗对治疗效果的进一步提升具有很大的帮助。

疾病诊断方面，荧光成像由于其较高的灵敏度已经得到广泛的应用。但是很多荧光探针其荧光发射波长不在近红外范围内，对皮肤和组织的穿透能力弱。因此，需要发展近红外荧光探针。近红外荧光成像由于其对生物体损伤小，组织穿透能力强，生物背景干扰低等优点被应用于生物成像领域。作为近红外荧光探针的有机染料主要包括菁染料类(如Cy系列)、BODIPY类、罗丹明类、方酸类和卟啉类等。菁染料具有光谱范围广、摩尔吸光系数高、荧光量子产率高、灵敏度高以及细胞毒性低等特点，其中吲哚菁绿(ICG)作为FDA唯一批准的近红外荧光染料已广泛应用于临床诊断。但是，肿瘤细胞由于其超强的增殖能力和迁移能力，使得对其进行准确的成像定位具有一定难度。而且，目前的荧光探针大多数具有广谱性，不只针对肿瘤细胞成像，对正常细胞的响应将会给诊断增加难度。因此，针对肿瘤治疗，发展多功能一体化并具有精准医疗特点的载体材料有着巨大的研究价值和应用前景。

还原酶高表达是乏氧细胞的一个重要特征，主要包括：硝基还原酶、醌还原酶、偶氮还原酶等。而乏氧又是肿瘤细胞的特征之一，所以肿瘤细胞中硝基还原酶的含量较高，尤其是在线粒体附近。因为线粒体是细胞的动力工厂，需要消耗氧气，所以线粒体附近是乏氧的，相应的硝基还原酶含量就会比较高。目前有很多针对线粒体靶向的治疗方案，比如：根据线粒体作为氧气转化平台的特点，靶向到线粒体进行光动力治疗；根据线粒体附近硝基还原酶含量高的特点，利用硝基还原酶实现荧光的开关功能，进行荧光成像；还可以直接做成荧光探针，用于检测硝基还原酶的活性，监测肿瘤细胞缺氧程度和肿瘤转移等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种近红外染料、由该近红外染料构建的靶向成像剂、脂质体和抗癌药物，及它们的应用。

首先，本发明提供了如式(I)所示的化合物：

其中，X为C(CH₃)₂、O、S或Se，

Y为单价负离子，