[发明专利]一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成

说明书

一种药物中间体双取代含氮杂环的胺类化合物的合成，是以5‑溴‑2‑羧基苯乙酸、尿素、邻二氯苯作为原料进行反应，得到6‑溴异喹啉‑1，3(2H，4H)‑二酮；6‑溴异喹啉‑1，3(2H，4H)‑二酮与苯基磷酰二氯反应，添加四氢呋喃析出，调节pH值后过柱，得到1，3‑二氯‑6‑溴异喹啉；再加冰乙酸、赤磷、氢碘酸，反应后TLC确定反应完全，滤液和滤饼反复精细处理，得到3‑氯‑6‑溴异喹啉；将五水硫酸铜、6‑溴‑3‑氯异喹啉、大量15％的氨水在高压釜中反应，提取并多次按照不同要求过柱，得到最终产物3‑氯‑6‑氨基异喹啉。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种药物中间体3-氯-6-氨基异喹啉的合成方法。

背景技术

异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，CN201610042580.X中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，CN201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的3-氯-6-氨基异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。

由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。

发明内容

本发明主要是提供一种3-氯-6-氨基异喹啉及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。出于药物制备的需要，现通过结构分析，对形如3-氯-6-氨基异喹啉的化合物有需求，是进一步制备药物的重要中间体和桥梁，本申请所没有记载的是，围绕如何利用各种原料通过各种路线取试制该化合物，中间必然遇到的问题是成本问题、收率问题、时间问题、反应重复难度问题等，这些问题都困扰着该中间体的制备，成本问题首先是所使用的原料不能太贵，或者太难以取得，如果太贵或者还需要很多步骤获得，则据此制取该中间体是不可能实行的，因为毫无经济价值，收率问题也很重要，如果收率太低则合成路线也没有实际意义，本申请的路线的最终实际收率大于98％*43％*68％*27≈7.7％，实际上收率在可以接受的范围内，在精细操作下收率可以超过10％，有一定的经济性；时间问题也是困扰点，本申请所采取的路线不需要太多的反应时间，尽快操作则总体可以在36h之内完成，满足一般生产要求；反应的可重复性好，本申请的制备路线经历了多人共同进行的百次以上的重复，都保持了既定产率，可以该方法非常实用，应用性质稳定。

本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：

一种医药中间体化合物3-氯-6-氨基异喹啉，其特征在于，具有式(1)所述结构：

一种如前所述的3-氯-6-氨基异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤。

步骤S1：原料准备200g-220g的5-溴-2-羧基苯乙酸和100-110g的尿素、1.4-1.6L的邻二氯苯，选取一2.5L容积以上的四口瓶作为反应容器，在140-160℃下，保持温度反应2-3h，待反应混合物完全冷却后抽滤，滤饼分别单独使用150-250ml乙酸乙酯、150-250ml水、50-150ml甲醇洗涤三次，将得到的固体烘干，得到S1步骤产品6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。