[发明专利]吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途

说明书

本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途。所述急性肺损伤致肺纤维化与炎症反应有关。本发明吡唑并嘧啶衍生物主要通过降低IL‑1β、TNF‑α、PCⅢ和TGF‑β1水平，从而减轻ALI引起的炎性反应，阻碍或者延缓肺水肿和纤维化的形成，对急性肺损伤致肺纤维化有较好的治疗作用。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途。

背景技术

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是临床常见的急重症，是指机体遭受严重感染、创伤、休克、酸中毒及有害气体吸入等多种因素打击后，出现弥漫性肺泡毛细血管膜损伤所致的肺水肿和微肺不张等病理改变，临床表现为急性呼吸窘迫和顽固性低氧血症。多年来对ALI进行的大量研究表明肺中各类细胞分泌产生的炎症因子会加重肺损伤中的炎症反应，细胞因子构成的炎症因子网络在其中发挥重要的作用，已有研究表明，ALI早期即可出现纤维化，而肺纤维化对病情进展及预后有显著影响。

吡唑并嘧啶衍生物(式Ⅰ)是一种靶向作用于FLT3激酶的小分子抑制剂，是申请人自主研发的新型化合物，目前化合物专利已经在中国、美国、日本等地区获得了授权。

目前仅有关于吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性髓性白血病及银屑病方面的报道，而未见有在治疗急性肺损伤致肺纤维化方面的用途。

式Ⅰ吡唑并嘧啶衍生物化学结构式

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性肺损伤致肺纤维化的用途。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗急性肺损伤致肺纤维化药物方面的用途

式Ⅰ。

优选地，所述急性肺损伤致肺纤维化与炎症反应有关。

优选地，所述急性肺损伤致肺纤维化与肺组织中IL-1β、TNF-α、PCⅢ、TGF-β1水平升高有关。

优选地，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。

本发明还提供一种药物组合物在制备治疗急性肺损伤致肺纤维化药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。

优选地，所述所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂、缓释制剂、控释制剂。

优选地，所述所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。

优选地，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。

炎症反应在ALI纤维化发生发展过程中具有重要意义，TNF-α、IL-β1因子介导造成肺毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞的损伤。作为肺组织羟脯氨酸(HYP)主要的PCⅢ是机体胶原蛋白的主要成分之一，为胶原纤维所特有，是组织纤维化的标志物，其含量的变化可作为衡量胶原组织代谢的重要指标，可判断纤维化的程度。TGF-β1在肺纤维化发病机制中起着重要作用仅在它持续或过分表达时将会导致病理性的纤维增殖。

本发明吡唑并嘧啶衍生物原为FLT3抑制剂，通过研究发现，本发明吡唑并嘧啶衍生物主要通过降低IL-1β、TNF-α、PCⅢ和TGF-β1水平，从而减轻ALI引起的炎性反应，阻碍或者延缓肺水肿和纤维化的形成，对急性肺损伤致肺纤维化有较好的治疗作用。

与现有技术比较，本发明的方法具有以下优点：