[发明专利]一种抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物

说明书

本发明公开了一种抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，该药物组合物包括多西他赛和肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂。本发明在现有技术的基础上，通过大量实验研究，将PADs抑制剂CL‑amidine和多西他赛进行联合用药，可以起到协同增效的作用。该药物组合物显著抑制他莫昔芬耐药乳腺癌细胞的细胞增殖与细胞周期，并提高肿瘤细胞的细胞凋亡率。可减少多西他赛的用量，增加药物疗效，降低药物毒副作用，从而达到更好治疗他莫昔芬耐药乳腺癌的作用。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物。

背景技术

他莫昔芬是一种重要的内分泌治疗药物，主要用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌或卵巢癌患者。然而无论雌激素受体状态变得如何，很多患者最终会出现他莫昔芬耐药。他莫昔芬耐药目前已成为导致乳腺癌复发的关键因素，由于其发生耐药的机制尚不清楚，因此成为困扰临床肿瘤治疗的一个重要问题。

多西他赛又名多西紫杉醇，是一种人工合成的紫杉烷类抗肿瘤药物。多西他赛通过促进微管蛋白聚合并抑制其解聚来形成非功能性微管束，从而抑制肿瘤细胞生长并促进其死亡。多西他赛因其较高的抗肿瘤活性被FDA批准用于多种临床癌症的治疗，如非小细胞肺癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌，尤其是对卵巢癌和晚期乳腺癌有十分显著的疗效。但目前尚无研究报道多西他赛对他莫昔芬耐药乳腺癌患者的治疗效果。由于临床长时间使用多西他赛会导致副反应的增加，如过敏反应、肝功能异常、体液潴留以及中性粒细胞减少等，因此寻求一种方式能够降低药物的毒副反应成为了提升多西他赛在临床癌症治疗方面潜能的关键。近年来有研究发现，小分子靶向抑制剂与临床化疗药物多西他赛联用能够在既增强化疗药物杀伤癌细胞的效果同时，又降低了药物的浓度，这为未来临床化疗药物的使用提供了新的思路。

肽酰精氨酸脱亚氨酶(peptidylarginine deiminases，PADs)是一种钙离子依赖的蛋白修饰酶，能将蛋白质多肽链中的精氨酸残基转变为瓜氨酸残基，此反应也称为脱亚氨基作用。PADs是参与蛋白质翻译后修饰的一种重要酶类，在许多生理和病理过程中参与作用，如炎症、凋亡及衰老过程。CL-amidine是PADs家族广泛抑制剂，其与PADs蛋白底物肽酰精氨酸结构相似并且能够使PADs蛋白酶的活性位点的半胱氨酸(Cys645)发生共价修饰，从而抑制PADs蛋白酶的活性。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了克服现有临床治疗的缺陷，提供一种协同抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合。该药物组合通过将PADs抑制剂CL-amidine和多西他赛进行联合用药，以他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞作为研究对象。该药物组合显著抑制他莫昔芬耐药乳腺癌细胞的细胞增殖与细胞周期，并提高肿瘤细胞的细胞凋亡率。

技术方案：为了实现以上目的，本发明所采取的技术方案如下：

一种抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，该药物组合物包括多西他赛和肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂。

作为优选方案，以上所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂为肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂为CL-amidine，其结构式为。

多西他赛的结构式如下：

作为优选方案，以上所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂和多西他赛的摩尔比为25～100:0.01～1。

作为优选方案，以上所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，肽酰精氨酸脱亚氨酶抑制剂和多西他赛的摩尔比为250:1。

本发明所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物在制备防治抗他莫昔芬耐药乳腺癌药物中的应用。

本发明所述的抗他莫昔芬耐药乳腺癌的药物组合物，其特征在于，将药物组合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、粉针剂或注射剂。