[发明专利]双氢青蒿素三聚体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有下述通式(I)的双氢青蒿素三聚体或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，其中，三个双氢青蒿素分子各在其10位与连接体X相连接而形成双氢青蒿素三聚体。本发明还公开了该双氢青蒿素三聚体的制备方法及其在制备治疗癌症的药物中的应用。本发明的双氢青蒿素三聚体，对多株肿瘤细胞显示出很强的抑制活性，且毒性小，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种双氢青蒿素三聚体及其制备方法和应用。

背景技术

自从上世纪70年代发现青蒿素具有强大的抗疟作用以来，青蒿素，青蒿琥酯，蒿甲醚，双氢青蒿素及其复方制剂分别先后在中国被批准为抗疟药物，并在全球得到广泛应用。同时，该类化合物也被广泛报道具有抗癌作用。其中11，13-位双氢青蒿素显示较明显的抗癌活性。近年来各类青蒿素的衍生物，包括双氢青蒿素及其二聚物，青蒿琥酯，蒿甲醚等化合物的抗癌活性得到广泛和深入的研究。这类化合物在体外实验中不仅对白血病、结肠癌有效，对其他癌症如黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌等均具有良好的活性。

伴随着我国经济建设的发展，人民生活得到了很大的改善。但是同时，由于我国人口老龄化加剧、生态环境遭受破坏、不健康生活方式及食品安全问题凸现，我国肿瘤发病率多年持续上升，已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题，根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。国家癌症中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌；死亡第一位的是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌分为两大类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。小细胞肺癌主要表现为神经内分泌特性，恶性程度高，生长快，较早出现淋巴转移和血行播散，对化疗和放疗敏感；大多数非小细胞肺癌缺乏神经内分泌特性，组织学上包括鳞癌、腺癌和大细胞癌三大类，对化疗和放疗的敏感性明显低于小细胞肺癌。非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的80％-85％，小细胞肺癌占15％-20％。化疗是肺癌的主要治疗方法，90％以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗也是治疗非小细胞肺癌的主要手段，化疗治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40％～50％。化疗一般不能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和改善生活质量。随着分子生物学技术的发展，多种分子靶向药物已经投入了临床治疗非小细胞肺癌。目前，治疗非小细胞肺癌的靶向药物有16种，是所有癌种中靶向药物最多的癌种。抗体类大分子靶向药物有6种，小分子靶向药物有10种。CFDA批准在中国上市的有5种，包含4种小分子靶向药物，1种大分子靶向药物。从每年FDA批准上市的靶向药物的数量可以看出，从2011年开始几乎每年都会有针对肺癌的靶向药物上市，2014年非小细胞肺癌的靶向药物上市数量达到了历史峰值，有5种之多。这些靶向药物的上市，对患者减轻了痛苦，延长了其生存期。但是目前而言，由于在大部分肿瘤中仍未检测到驱动突变，因而无法采用靶向药物进行治疗，同时获得性耐药是这类靶向药物最大的缺陷之一。因此发展新的低毒广谱类的肿瘤药物，仍是治疗非小细胞肺癌和耐药性的非小细胞肺癌所面临的重大挑战。