[发明专利]一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，所述药物活性成分为N‑{2‑氯‑4‑[(6,7‑二甲氧基‑4‑喹啉基)氧基]苯基}‑N'‑(5‑甲基‑3‑异恶唑基)脲(Tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β‑环糊精，本发明还公开了该片剂的制备方法。本发明所提供的含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂通过将Tivozanib、β‑环糊精混合后，进行研磨至微粉，在将乳糖加到上述微粉中，继续研磨至微粉，然后加入其它辅料压片而成，其具有药物活性成分溶出度高、片剂稳定性好和工艺简单等特点。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂及其制备方法。

背景技术

Tivozanib(替沃扎尼)，又名AV-951、KRN-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，其结构式如下：

原研公司为AVEO Pharmaceuticals，Ins.。Tivozanib(替沃扎尼)是一个新型的口服喹啉脲类衍生物，为特异性的血管内皮生长因子(VEGFR)诺氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-1、-2、-3均具有良好的抑制活性。Tivozanib(替沃扎尼)是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效。患者服用Tivozanib(替沃扎尼)后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。2015年12月，EUSA制药从AVEO公司手中获得了该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗RCC(肾细胞癌)的一线药物。2017年8月28日，欧洲药品管理局批准了Tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌(RCC)，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。当然该药物也可潜在治疗肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌。因此，被EMA(中国计量认证)认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物，据预测，该药上市后必将成为重磅炸弹药物。该药物上市后将会产生具有巨大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的主要目的在于提供一种高稳定性、快速溶出并提高溶出度的含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂。本发明还提供了该片剂的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种含VEGF受体抑制剂Tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，所述药物活性成分为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(Tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β-环糊精。

优选地，其中所述Tivozanib盐、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂乳糖和β-环糊精的质量比为1:(1-20):(1-20):(1-20):(1-10)：(1-20):(1-10)。

优选地，其中所述VEGF受体抑制剂Tivozanib盐为Tivozanib的盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、磺酸盐和苯磺酸盐中的的至少一种。

优选地，其中所述填充剂为淀粉、糖粉、微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇中的至少一种。

优选地，其中所述粘合剂为淀粉、明胶、纤维素衍生物、聚维酮、海藻酸钠和泊洛沙姆188中的至少一种。

优选地，其中所述崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠中的至少一种。

优选地，其中所述润滑剂是聚乙二醇、硬脂酸镁和微粉硅胶中的至少一种。