[发明专利]一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途

说明书

本发明公开了如式(I)所示的氨基嘧啶类化合物，以及它们的制备和用途。具体地，本发明公开了如式(I)所示的氨基嘧啶类化合物，或其多晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、同位素变体、水合物或溶剂合物，以及含有它们的药物组合物及其用途。本发明公开的氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物对蛋白激酶具有优异的抑制性，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效和安全性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的N-(5-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，这些氘取代的化合物及其组合物可用于治疗某些突变形式的EGFR介导的疾病，且具有更好的药代动力学性质。

背景技术

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是针对EGFR的分子靶向药物，主要通过与ATP竞争性结合位于细胞表面的EGFR酪氨酸激酶催化域结合位点，阻断信号向细胞内的进一步传递，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。目前吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI已广泛用于临床。虽然，吉非替尼、厄洛替尼等EGFR抑制剂针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)取得了令人瞩目的疗效，但是随后发现现有EGFR-TKI在治疗NSCLC时会出现原发性耐药或继发性耐药，所以，治疗晚期NSCLC面临着新的挑战，需要我们继续开展新的探索，寻找新的对策。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是酪氨酸激酶TEC家族中的成员，并且在B细胞活化和细胞传导中发挥重要作用。BTK在连接B细胞表面上的B细胞受体刺激物与下游细胞中的响应物的B细胞信号发送途径中发挥不可或缺的作用。此外，已知BTK是B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂。因此，抑制BTK可以是独断B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂。因此，抑制BTK可以是阻断B细胞介导性疾病过程的治疗方法。例如，异常信号发送可诱导失调的B细胞增殖和分化，从而治疗所有种类的淋巴瘤，包括各种急性或慢性淋巴性白血病；并且可导致自身抗体的形成，从而治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或免疫介导性疾病。

同时，T细胞通过活化细胞间的各种激酶(例如Janus激酶)在传递信号中发挥作用，所述信号由抗原呈递细胞通过细胞表面上的T细胞受体传送至下游效应物。此时，它们分泌各种白介素或干扰素-γ以活化各种白细胞以及B细胞。参与T细胞信号转导的蛋白激酶为Janus激酶(JAK)(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)、IL-2诱导型T细胞激酶(ITK)和TEC家族激酶(例如静息淋巴细胞激酶，Resting Lymphocyte Kinase，RLK)。JAK3抑制剂可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、狼疮、多发性硬化、I型糖尿病和糖尿病的并发症、癌症、哮喘、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔兹海默病、白血病和其中免疫抑制剂有利的其它适应症(例如器官移植或异种抑制)。

WO2016060443A1中揭露一种新型化合物YH25448(其化学名称为N-(5-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，其具有以下结构式)，其对EGFR突变体激酶具有明显的抑制活性。

已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。

因此，本领域仍需开发具有更好的高特异性和/或更好的药效学/药代动力学的化合物。

发明内容