[发明专利]一种右旋奥拉酰胺冻干粉针剂及其制备方法

权利要求书

1.一种右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，包括50-400g右旋奥拉酰胺化合物、50-120mL异丙醇或正丁醇、80-150g乳糖或甘露醇、适量pH调节剂，注射用水加至1000mL配制成溶液后冻干而成。

2.如权利要求1所述右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，其特征在于：包括100-300g右旋奥拉酰胺化合物、80-120mL异丙醇或正丁醇、30-50g乳糖、50-100g甘露醇、适量pH调节剂，注射用水加至1000mL配制成溶液后冻干而成。

3.如权利要求2所述右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干粉末为药物与辅料形成的晶型化物，所述晶型化物使用Cu Ka辐射，其粉末衍射测定（XRPD）在反射角2θ为 17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、21.18±0.2°、24.88±0.2°有衍射峰。

4.如权利要求3所述右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，其特征在于：所述晶型化物在衍射角度2θ为18.88±0.2°处的相对峰强度为100%；在衍射角度2θ为21.18±0.2°和24.88±0.2°的相对峰强度大于80%小于100%；在衍射角度2θ为 17.12±0.2°、19.24±0.2°的相对峰强度不小于60%。

5.如权利要求1-4任一项所述右旋奥拉酰胺冻干粉针剂的制备方法，包括冷冻液的配制和冻干步骤，其特征在于：所述冷冻液的配制为将右旋奥拉酰胺化合物均匀分散在异丙醇或正丁醇中，加入由注射用水溶解的乳糖或甘露醇溶液，混合均匀后用pH调节剂调节溶液pH至4.5-6.2，活性炭脱色，微孔滤膜过滤，得到滤液即冷冻液。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的pH调节剂为枸橼酸/枸橼酸钠、盐酸/氢氧化钠、磷酸二氢钠中的一种或几种组合。

7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述的右旋奥拉酰胺化合物由市售右旋奥拉酰胺原料纯化制得，所述纯化步骤为：在正丙醇中以5mg/mL-45mg/mL的浓度加入右旋奥拉酰胺，不断搅拌，35℃~65℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃~-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在30-80℃、相对湿度为0-20%条件下干燥3-5h，既得。

8.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述冻干工艺如下：预冻与热平衡：启动压缩机，设在0. 5h～1h 内将冷冻干燥设备内温度降至-5℃～-12℃，并维持0.5～1.5h ；冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.5～1h 内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5～1h 内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持1.0～2.0h ；升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-3～-5℃且真空维持在10Pa 以下，保温4～6h ；升华后期：调整真空度为50±30Pa 且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温6～9h ；解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为30℃～45℃，维持3～5h，并调整真空度为35±20Pa ；当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10Pa 以下并保持1h 后，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。

9.一种右旋奥拉酰胺冻干粉针剂的制备方法，将包括100-300g右旋奥拉酰胺化合物、80-120mL异丙醇或正丁醇、30-50g乳糖、50-100g甘露醇、适量pH调节剂，注射用水加至1000mL配制成溶液后冻干而成，制备工艺如下：

（1）右旋奥拉酰胺原料的纯化：在正丙醇中以5mg/mL-45mg/mL的浓度加入右旋奥拉酰胺，不断搅拌，35℃~65℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃~-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在30-80℃、相对湿度为0-20%条件下干燥3-5h，得到纯化后的右旋奥拉酰胺化合物；

（2）溶液的制备：将右旋奥拉酰胺化合物均匀分散在异丙醇或正丁醇中，加入由注射用水溶解的乳糖或甘露醇溶液，混合均匀后用pH调节剂调节溶液pH至4.5-6.2，加入针用活性炭，室温搅拌15-30min，过滤脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液；

（3）冻干工艺：预冻与热平衡：启动压缩机，设在0. 5h～1h 内将冷冻干燥设备内温度降至-5℃～-12℃，并维持0.5～1.5h ；冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.5～1h 内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5～1h 内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10Pa以下并维持1.0～2.0h ；升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-3～-5℃且真空维持在10Pa 以下，保温4～6h ；升华后期：调整真空度为50±30Pa 且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温6～9h ；解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为30℃～45℃，维持3～5h，并调整真空度为35±20Pa ；当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10Pa 以下并保持1h 后，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。