[发明专利]一种迪拉马尼中间体的晶型及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种迪拉马尼中间体的晶型以及制备该结晶的方法。该晶型的X射线粉末衍射光谱中在2θ为10.14、12.90、18.86、21.52、21.84、22.82、23.48、24.20、25.72、26.14、26.48、27.34、30.64±0.2°处具有X‑射线粉末衍射峰。该方法得到的晶型的HPLC纯度达到99.8%以上，手性ee值99.5%以上，结晶收率88%以上。本发明提供的晶型，具有产品纯度高、收率高，外观色泽好，产品稳定，工艺操作简便，适合工业化生产等特点。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及抗结核药物迪拉马尼中间体的晶型及其制备方法。

背景技术

迪拉马尼（Delamanid）化学名为(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑[2,1-b]恶唑，是一种硝基二氢咪唑并恶唑衍生物。迪拉马尼是由日本大冢制药Otsuka Pharmaceutical Co Ltd开发的一种用于成年人耐多药肺结核病的治疗，在因耐药或耐受性原因而无法对其组成有效治疗方案的情况下，该药可用作适当联合药物治疗方案的组成部分，其作用机制新颖，能够阻断结核分枝杆菌（MTB）细胞壁重要成分—甲氧分枝菌和酮分枝菌酸的产生，从而导致细菌死亡，对结核分枝杆菌具有强效抑制活性。该药物于2014年4月28日在欧洲首次批准上市，并于2014年7月4在日本批准上市。商品名为Deltyba，其抗菌活性优于利福平、乙胺西醇等，且临床疗效明确，不良反应少，上市当年即被列为WHO耐药结核病规划管理指南第五组用药，具有良好的应用前景。

目前，有关迪拉马尼的制备方法，主要是通过式（I）所示化合物

（I），

化学名称为(R)-2氯-1-（2-甲基环氧乙烷-2-基甲基）-4-硝基咪唑，与4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚反应，经过环氧开环、再关环成硝基二氢咪唑并恶唑手性衍生物。迪拉马尼的手性中心由式（I）所示化合物引入，因此，式（I）所示化合物作为手性中间体的HPLC纯度，尤其是手性纯度对最终产品的质量将产生直接影响。

对现有技术进行检索，该关键手性中间体的合成方法较少，其中在文献J. Med.Chem. 2006, 49（Hirofumi Sasaki等）中公开了一种该中间体的柱层析纯化方法，采用乙酸乙酯/己烷 1：1进行洗脱，收率75%，在专利WO2004033463（TSUBOUCHI, Hidetsugu等）中，采用乙酸乙酯/正己烷1：2柱层析纯化，收率92%，ee值98.8%，其中还公开了该中间体的S异构体纯化方法，采用二氯甲烷/乙酸乙酯 20：1 进行柱层析纯化，得到浅黄色固体，收率91%，ee值93.2%，在WO2016119706A1（罗微等）中公开的也是一种柱层析纯化方法，其采用石油醚/乙酸乙酯5：1及石油醚/乙酸乙酯2：1进行洗脱，得到黄色油状产物，收率60.5%。

现有技术中对式（I）所示化合物的晶型没有研究和报道，所采用的纯化方法主要为乙酸乙酯/己烷或石油醚/乙酸乙酯体系进行柱层析纯化，该方法所得产品纯度和收率普遍较低，且由于柱层析纯化需要使用大量有机溶剂，产生大量废溶媒，对环保产生很大压力，同时由于样品处理量低，实际操作繁琐，不适宜产业化放大。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明目的之一是提供一种迪拉马尼中间体如式（I）所示化合物的稳定晶型

（I）。

本发明的目的之二在于提供前述式（I）所示化合物的结晶方法，该方法制备得到的晶型具有产品稳定、纯度高、收率高，外观色泽好，工艺操作简便，适合工业化生产等特点。

本发明的目的之一是这样实现的：