[发明专利]一种丁苯酞硬胶囊及其制备方法

说明书

本发明公开了一种丁苯酞硬胶囊，其包括油状内容物和包裹油状内容物的硬胶囊壳，其中所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~40%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为60%~85%的油性基质，所述硬胶囊壳由套合在一起的囊体和囊帽以及环形封口膜组成。

技术领域

本发明涉及一种治疗脑缺血的药物丁苯酞的制剂及其制备方法，具体的涉及一种丁苯酞硬胶囊及其制备方法。

背景技术

丁苯酞是一种治疗脑缺血类疾病的药物，它是芹菜及其籽中的主要活性成分，具有强烈特殊气味。丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积；改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。本品可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制而产生上述药效作用。

丁苯酞为油状物，已上市的剂型包括注射液和软胶囊。其中注射液起效迅速，是缺血性脑卒中急救中常用的药物，但在脑梗恢复期注射给药有很多不便，用药受到局限。丁苯酞软胶囊剂作为口服给药形式，弥补了恢复期用药的需求。但该品种在上市后临床应用过程中，逐渐暴露出软胶囊囊材与内容物药物相容性的问题，第一，软胶囊壳含水分比例和氧透过率较高，软胶囊中明胶易与药物发生交联，导致药物降解，含量下降，有关物质升高，贮存过程中给患者使用带来风险；第二，软胶囊胶皮易失水老化，导致产品崩解不合格，影响产品质量和药效正常发挥，导致贻误病情，第三，软胶囊采用明胶材质，为动物组织提取物，在伊斯兰教国家难以开展应用，不能使更多患者受益。

2017年丁苯酞软胶囊的国内市场销售金额已达12亿，在脑血管卒中患者恢复阶段的治疗中具有不可替代的临床价值。然而软胶囊上述制剂学问题难以解决，制约丁苯酞的临床应用，使得更多药物研发人员将目光投向其他口服固体剂型开发上。2013年，石药集团恩必普药业有限公司申请的发明专利201310709855.7，采用明胶胶囊或羟丙甲纤维素胶囊制备丁苯酞液体硬胶囊，对于明胶硬胶囊而言，由于明胶材质没有改变，明胶易导致交联化的问题并没有解决，而目前丁苯酞的工艺在闭环前存在一定量的醛类杂质，可与明胶发生交联，丁苯酞本身为油状液体，与固体相比其高流动性的性质又增加了交联化的程度，因此，制成明胶硬胶囊与明胶软胶囊相比，在放置过程中崩解和有关物质水平并无明显改善；对于羟丙甲纤维素硬胶囊而言，经试验对比，该材质气体透过性明显优于明胶胶囊，导致放置过程中药物易被氧化，有关物质升高，因此丁苯酞等易氧化的药物不适于制成羟丙甲纤维素硬胶囊。

另外，上述现有技术中，丁苯酞硬胶囊的技术均未考虑封口，但液体药物制成硬胶囊容易出现漏液，因硬胶囊套合处气流通透性高导致稳定性差，有关物质增加的问题，因此需要采用封口技术，弥补普通硬胶囊用于盛装液体药物的不足。

因此，丁苯酞为液体形态的药物，可选的口服固体剂型较少，现有的硬胶囊剂型，仍存在一定缺陷，现有技术仍需要一种放置过程中质量更稳定，药效发挥更平稳的丁苯酞口服新剂型。

发明内容

针对以上技术背景，本发明的目的是提供一种工艺简单易行，放置过程质量稳定，药效发挥平稳的丁苯酞硬胶囊。

本发明采用如下技术方案：

一种丁苯酞硬胶囊，其包括油状内容物和包裹油状内容物的硬胶囊壳，其中所述油状内容物包含占油状内容物重量百分比为15%~40%的丁苯酞和占油状内容物重量百分比为60%~85%的油性基质，所述硬胶囊壳由套合在一起的囊体和囊帽以及环形封口膜组成。

进一步地，本发明所述的丁苯酞硬胶囊，其中，所述丁苯酞为消旋体、左旋体或右旋体。